Заказать звонок
Звоните в Киев
Киев
Здоровье от А до Я
Здоровая жизнь
09.06.2014
Текст подготовлен: Алена Кондратенко
Первичные иммунодефициты

перв имунодеф

Определение понятия (что это?)

Причины

Механизмы возникновения и развития (патогенез)

Клиническая картина (симптомы и синдромы)

Диагностика

Лечение

К каким докторам обращаться

Источники

 

 

Определение понятия 

Первичные иммунодефициты – это нарушения в иммунной системе, с которыми человек рождается. Чаще всего они оказываются в первые месяцы жизни, в некоторых случаях первые проявления возникают в подростковом возрасте, или, еще реже, у взрослых людей. Больные с тяжелыми первичными иммунодефицитами умирают, как правило, в детском возрасте. При умеренных и легких клинических проявлениях первичных иммунодефицитов больные могут достигать взрослого возраста. Вместе с тем, практически во всех случаях первичного иммунодефицита прогноз неблагоприятен.

Ниже приведенная классификация первичных иммунодефицитов, основанная на структурной локализации дефекта в том или другом звене системы иммунитета.

Вернуться к содержанию

 

 

Причины заболевания 

I. Дефицит гуморального иммунитета:

1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма - (гипогамма-) глобулинемия (синдром Брутона);

2. Общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная гипогаммаглобулинемия);

3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный иммунологический старт);

4. Селективный дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобулинемия)

II.  Дефицит клеточного звена иммунитета:

1. Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса);

2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

3. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты: 

1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит:

    а) Х - сцепленный;

    б) аутосомно-рецессивный;

2. Атаксия – телеангиектазия (синдром Луи-Бар);

3. Синдром Вискотта-Олдрича ;

4. Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М (сцепленный с Х-хромосомой);

5. Иммунодефицит с карликовостью.

IV. Дефицит системы фагоцитов:

1. Хронический гранулематоз;

2. Синдром Чедиака-Стейнбринка-Хигаси;

3. Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба);

4. Дефицит экспрессии молекул адгезии.

V.  Дефицит системы комплемента. 

Врожденный ангионевротический отек.

Вернуться к содержанию

 

 

Механизмы возникновения и развития заболевания (патогенез)

Первичные иммунодефициты – это нарушения, связанные с генетическими дефектами в развитии иммунной системы, которые рано или поздно приводят к тем или другим клиническим проявлениям. Сегодня в Международной классификации болезней четко выделены нозологические единицы 36 первичных иммунодефицитов. Вместе с тем, по данным литературы, описаны их около 80, и для многих из них определен молекулярно генетический дефект, который лежит в основе нарушения функции иммунной системы. Это очень важный момент с точки зрения верификации диагноза и прогнозирования заболевания на этапе эмбрионного развития.

Вернуться к содержанию

 

 

Клиническая картина заболевания (симптомы и синдромы)

Рассмотрим наиболее часто встречающиеся первичные иммунодефициты.

Болезнь Брутона. Специфический дефект. Отсутствие В-клитин, низкие уровни всех Ig. Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими гнойными инфекционными заболеваниями легких (пневмония, хронический бронхит), приносових пазух (синуситы), среднего уха (отиты), центральной нервной системы (менингитом), кишечника (энтериты, колиты), глаз (конъюнктивиты), кожи (пиодермия), лимфоузлов (лимфоадениты), которые вызваны Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus, Pseudomonas и др. Устойчивость к вирусным инфекциям в целом сохранена, хотя встречаются случаи тяжелых энтеровирусных полирадикулоневритов и поствакцинального полиомиелита. Для больных с врожденной ГГГ типичны гипоплазия небных миндалин и периферических лимфоузлов, отставание в физическом развитии, артриты, агранулоцитоз. Заболевание, как правило, начинается на 5-9-ом месяце жизни, когда материнский IgG прекращает защищать организм ребенка.

Заболевание встречается редко (1:50 000), имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчики; при сборе семейного анамнеза очень важно уточнить, не было ли подобных заболеваний у представителей мужской линии.

Течение заболевание тяжелое, с частыми рецидивами. Важен диагностический симптом – лимфатические узлы, селезенка, печенка не реагируют увеличением на воспалительный процесс. Возможно развитие артрита вялого хода, аллергических реакций на антибиотики, медленно прогрессирующих неврологических заболеваний; злокачественной лимфомы.

Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина М Гипер-IgM синдром. Агаммаглобулинемия с гипер-IgM (АГГ IgM) - первичное иммунодефицитное состояние, проявляющееся у лиц любого пола повторными бактериальными инфекциями. Пациентов с АГГ IgM характеризует высокая частота хронических и рецидивирующих гнойно-воспалительных бактериальных инфекций различных локализаций. Устойчивость к вирусным инфекциям в целом сохранена, хотя встречаются случаи тяжелых энтеровирусных полирадикулоневритов и поствакцинального полиомиелита. Для больных с АГГ IgM типичны гиперплазия небных миндалин и периферических лимфоузлов, гепатоспленомегалия, постинфекционное отставание в физическом развитии, артриты, агранулоцитоз.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, ОВИН) - первичное иммунодефицитное состояние, проявляющееся у лиц любого пола повторными бактериальными инфекциями, лабораторная диагностика которого основывается на выявлении (минимум двукратном) суммарной сывороточной концентрации IgG, IgA, IgM < 300 мг/дл. Заболевание может возникать в любом возрасте, хотя у детей чаще всего манифестирует в раннем возрасте. По сути, ОВИН представляет собой вариант наследственной гипогаммаглобулинемии (D80.0) и требует такого же комплекса лечебно-диагностических мероприятий, как ВГГГ. Специфический дефект. Снижение уровня IgM, IgA, IgG. Количество В-лимфоцитов в норме или снижено. Дефицит антителообразования. Часто встречаются дефекты функции Т-лимфоцитов. 

Преходящая гипогаммаглобулинемия детей (ПГД) (медленный иммунологический старт) (синонимы: транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста) - иммунодефицитное состояние, диагноз которого ставится детям в возрасте от 1 года до 5 лет при снижении сывороточной концентрации одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов IgG < 500 мг/дл, IgA<20 мг/дл, IgM < 40 мг/дл при исключении других иммунодефицитных состояний.

Специфический дефект: низкие уровни Ig. ПГД является доброкачественным иммунодефицитным состоянием и по существу представляет собой затяжной (пролонгированный) вариант физиологического состояния гипогаммаглобулинемии, свойственной детям в возрасте 3-6 месяцев, когда запасы полученных внутриутробно материнских IgG истощаются, а собственный синтез еще недостаточен. Такое «естественное иммунодефицитное состояние» встречается у 5-8% грудных детей и обычно проходит до 1,5-4 лет. Характерное наличие неизмененных лимфатических узлов и миндалин. ПГД может обнаруживаться у практически здоровых детей как случайная находка. Однако у детей с ПГД может обнаруживаться повышенная частота респираторных инфекций, инфекций Лор-органов, кожи, слизистых, мочеполовых и кишечных инфекций. Клинические особенности. Рецидивирующие гнойные заболевания, в семьях – часто иммунодефицит. Начало заболевания с 3-5 месяцев до 2-4 годов. Заболевание характеризуется тем, что здоровый (чаще всего 5-6-месячный) ребенок внезапно, без видимых причин начинает болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почек, дыхательных путей.

Селективный дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобулинемия). Специфический дефект: снижение уровня Ig. Клинические особенности. Заболевание обусловлено снижением в сыворотке крови уровня одного-двух, но не трех основных классов Ig при нормальном или повышенном содержании других. Чаще встречается селективный дефицит IgA (1:500-700 лиц) и редко IgG и IgM. Самые тяжелые клинические проявления наблюдаются при снижении уровня IgG2. Могут болеть взрослые.

Избирательный дефицит иммуноглобулина А (ИД IgA) (синоним - селективная недостаточность иммуноглобулина А) - первичное иммунодефицитное состояние, характеризующееся обнаружением в детей старше 1 года сывороточной концентрации IgA < 0,5 г/л при отсутствии признаков вторичного ИДС (например, атаксии-телеангиэктазии). Избирательный дефицит иммуноглобулина А может обнаруживаться случайно у практически здоровых людей. Однако этому ИДС сопутствует повышенная частота респираторных инфекций, инфекций ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочеполовых и кишечных инфекций. Помимо повышенной восприимчивости к инфекциям, ИД IgA предрасполагает к аллергии (атопическому дерматиту и бронхиальной астме), ИД IgA сопутствует повышенная частота аутоиммунных заболеваний (склеродермии, ревматоидного артрита, витилиго и др.)

Синдром Ди Джорджи (Ди Георге) (гипо-, аплазия тимуса) - изолированный Т-клеточный иммунодефицит. Характеризуется триадой клинических проявлений: гипоплазия тимуса и/или паращитовидных желез и врожденным пороком сердца. Составляет 5-10% общего количества первичных иммунодефицитов. Специфический дефект. Дисембриогенез: порок развития третьего-четвертого глоточных карманов, возникающий между шестой и десятой неделями гестации, приводящий к нарушению развития тимуса, щитовидной и паращитовидной желез. Вовлечение первого и второго жаберных карманов приводит к пороку развития лицевых структур, а заинтересованность пятого кармана проявляется широким спектром врожденных пороков сердца с частым вовлечением дуги аорты. Клинические особенности. У большинства больных отмечаются диспластические черты лица. Наиболее характерны диспластичные ушные раковины, гипертелоризм, широкая переносица, “рыбий рот”, антимонголоидный разрез глаз. У части детей наблюдаются и более грубые аномалии, такие как микрогнатия и незаращение твердого и мягкого неба. Гипокальциемия различной степени тяжести и отсутствие тени вилочковой железы при рентгенографии грудной клетки относятся к частым проявлениям. Гипопаратиреоидизм проявляется гипокальциемическими судорогами, которые возникают с первых дней жизни. У всех больных отмечается задержка умственного развития. Врожденные пороки сердца и магистральных сосудов также относятся к наиболее характерным и тяжелым признакам заболевания. Т-клеточный иммунодефицит приводит к рецидивирующим вирусным, паразитарным, бактериальным инфекциям и микозам. Однако уровень сывороточных иммуноглобулинов у таких больных не нарушен. У детей могут возникать необычные, вплоть до смертельного исхода, реакции при вакцинации живыми, аттенуированими вакцинами вируса кори, полиомиелита, при вакцинации БЦЖ. 

Лимфоцитарная дисгенезия (Синдром Незелофа, французский тип) – количественная и качественная недостаточность Т-системы в результате атрофии тимуса и лимфатических узлов. Нарушение дозревания предшественников Т-лимфоцитов, ведущее к их функциональной неполноценности; аутосомно-рецисивный тип наследования. Характеризуется отсутствием клеточных реакций иммунологической защиты при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови. Проявляется в первые недели и месяцы жизни. Рудиментарный тимус; малое количество тимоцитов; отсутствуют тельца Хасселла. Клинические проявления: отмечаются задержка роста, развития ребенка, затяжной септический процесс с гнойно-воспалительными очагами во внутренних органах и коже; рецидивирующие пневмония, диарея, экзема, лимфадениты, гиперплазия лимфоидной ткани.

Выражена склонность к инфекционным агентам: бактериям (туберкулез, листерии, кишечная палочка, сальмонеллы), вирусам: (герпес, Эпштейн-Бар, рота вирусы, аденовирусы, энтеровирусы), простейшим (пневмоцисты, токсоплазмы, криптоспоридиумы) и грибам (кандида, криптококи, нокардия).

Хронический слизисто-кожный кандидоз. Специфический дефект. Селективный дефицит ответа Т-клеток на Candida-антиген. Гуморальный ответ не нарушен. Клинические особенности. Характеризуется хроническим поражением кожи, ногтей, волосистой части председателя и слизевых оболочек, которые вызывает Candida albicans. В основе заболевания лежит уникальный дефект реагирования Т-звена иммунитета: на фоне нормального количества Т-лимфоцитов и их нормального пролиферативного ответа на фитогемаглютинин отмечается резкое снижение способности Т-лимфоцитов активироваться и продуцировать лимфокинин (в частности, фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) в присутствии антигена Candida albicans. При этом ответ на другие антигены может быть не нарушен. Кожные тесты гиперчувствительности замедленного типа на антиген Candida также негативные. Вместе с тем, гуморальный ответ на антиген Candida не нарушен. Характерные аутоимунные эндокринные заболевания.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит. Х-сцепленный тип. Специфический дефект. Нарушение дифференцирования ствольной клетки в В- и Т-лимфоциты. Аутосомно-рецессивный тип. Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70 – трансдуктора сигнала в Т-лимфоцитах, необходимого для их пролиферации. Характерное отсутствие CD8+ клеток в периферической крови. Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболевания, исхудание, задержка развития. Характерны лимфопения и гипоплазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипогаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кожные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые 1-2 года жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.

Синдром Луи-Бар, атаксиятелеангиэктазия с аутосомно-рецессивным типом наследования. Специфический дефект. Нарушение функции Т- и В-лимфоцитов. Снижен уровень Ig А, Ig E и IgG. Гипоплазия тимуса, селезенки, лимфатических узлов, миндалин. Клинические особенности. Телеангиектазия кожных покровов и глаз; прогрессирующая атаксия мозжечка; рецидивирующая инфекция околоносовых пазух и легких вирусной и бактериальной природы; бронхоэктатическая болезнь; повышен уровень альфа-фетопротеина. В перспективе – поражение нервной, эндокринной, сосудистой систем, злокачественные опухоли. Заболевание чаще диагностируется в 5-7-летнем возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У половины больных отмечается отставание в умственном развитии, адинамия, ограниченность интересов. Некоторые больные доживают до 20 и даже 40 лет.

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, ИД сцеплен с Х-хромосомой) - первичное иммунодефицитное состояние Х-сцепленного типа, проявляющееся триадой симптомов, определяющихся у мальчиков с раннего возраста: 1) повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям (частые ОРЗ, бронхолегочные инфекции, инфекции Лор-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ); 2) геморрагическим синдромом, обусловленным тромбоцитопенией; 3). атопическим дерматитом и экземой. Специфический дефект. Нарушена активация CD4+ и CD8+ клеток. Нарушение продукции IgM к капсульным бактериям (пневмококки). Уровень IgG в норме. Уровень IgА и IgE повышен. Изогемагглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов, как правило, в норме. Клинические особенности. Первые проявления возможны из 2 – 5 месячного возраста, наблюдается триада – экзема, тромбоцитопения, частые пиогенные инфекционные заболевания. Впоследствии развиваются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения). С возрастом возможна стабилизация состояния. 

Синдром Нимегена является формой комбинированного иммунодефицита эндемической для Украины. Характерен аутосомно-рецисивний тип наследования - мутация гена, который размещен на 8 хромосоме. Нарушение репарации ведет к накоплению повреждений ДНК. Дети с синдромом Нимегена часто бывают славянского происхождения. Клиническая картина: микроцефалия, которая с возрастом прогрессирует. Повреждение головного мозга: субарахноидальные кисты, агенезия мозолистого тела, гидроцефалия; «птицеподобное» лицо – низкий лоб, выступающие скулы, большой нос, сравнительно большие и диспластические уши. Задержка физического развития, задержка формирования вторичных половых признаков, олигофрения. Нарушение пигментации в виде пятен “кофе с молоком”. Иногда теленгектазии, пигментные невусы, капиллярные или кавернозные гемангиомы. Преждевременная седина. Аномалии развития других систем. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей, из формирования бронхоэктазов. Причина смерти – злокачественные образования: лимфомома, острый лимфобластный лейкоз, лимфогранулематоз.

Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М (сцепленный с Х-хромосомой). Х-сцепленная форма иммунной недостаточности с аномалией лиганда CD40 и гипериммуноглобулинемией М является комбинированным первичным иммунодефицитом. Специфический дефект. Отсутствие на Т-хелперах CD40 лиганда. Взаимодействие Т-и В-лимфоцитов за счет контакта молекул Сd40лиганд - CD40 является критическим событием, необходимым для переключения В-клеток из синтеза IgM на синтез иммуноглобулинов других изотипов и формирования клонов плазматических клеток соответствующей специфичности. Низкие уровни IgG, Но и Е. Клинические особенности. Болеют мальчики. Характерные рецидивирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортунистичных инфекций, в частности, обусловленных Pneumocystis carinii.

Синдром Гуда - тяжелый комбинированный иммунодефицит. Тип наследования не установлен. Гистологически – задержка развития тимуса. Клиническая картина: рецидивирующие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; склонность к злокачественным опухолям.

Метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюсика (синдром коротконогих карликов, синдром хрящево-волосистой гипоплазии). Для иммунодефицита с синдромом коротконогих карликов характерен аутосомно-рецисивний тип наследования. Клинические особенности: непропорциональное телосложение с момента рождения, конечности коротки и толсты, низкорослость, вокруг шеи, конечностей выраженные кожные складки, зубы малых размеров, неправильной формы, сплющивания тел позвонков, поясничный лордоз, сплющивание грудной клетки, искривления нижних ребер наружу, искривление нижних конечностей, гипермобильность суставов, которая сопровождается расширением амплитуды движений, дефекты формирования волос. Синдром кишечной мальабсорбции, целиакия, рецидивирующие инфекционные заболевания.

Синдром Чедиака-Стейнбринка-Хигаси. Специфический дефект. Потеря нейтрофилами способности высвобождать лизосомальные ферменты при сохранении способности к слиянию фагосом и лизосом. Нарушение хемотаксиса. Клинические особенности. Характеризуется альбинизмом, фоточувствительностью кожи и тяжелыми рецидивирующими пиогенными инфекциями, которые вызваны, прежде всего, стрепто- и стафилококками. У таких больных нейтрофилы содержат гигантские лизосомы, которые хранят способность сливаться с фагосомами, но теряют способность высвобождать ферменты, содержащийся в них. Как следствие этого развивается нарушение переваривающей способности микроорганизмов.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба). Специфический дефект. Снижена продукция интерферона гамма Т-хелперами 1-го типа. Повышена продукция IgE >1000 МЕ/МЛ при наличии в анамнезе дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с “холодным” течением; высвобождается гистамин который нарушает хемотаксис нейтрофилов. Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими, так называемыми холодными абсцессами кожи и подкожной клетчатки, лимфоузлов, повторными гнойными отитами с холодным течением, хронической экземой. Абсцессы получили название холодных из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в т.ч. деструктивных (в 50%) с исходом в пневмоцеле (в 50%), абсцессы печени. Характерными соматическими признаками являются атипичный “атопический дерматит”, диспластические черты лица, спонтанные переломы трубчатых костищ.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) - первичный иммунодефицит фагоцитарного звена, характеризующийся наследственным нарушением бактерицидной функции нейтрофилов, в основе которого лежит неспособность последних вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для кислород-зависимого киллинга фагоцитированных микроорганизмов. Преобладающий тип наследования - Х-сцепленное (80% больных - мужского пола), однако существует также аутосомно-рецессивная форма заболевания. Клинические проявления: Болезнь обычно начинается в раннем детстве, но изредка ее проявление задерживается к подростковому возрасту. Наблюдаются гнойные инфекции кожи, подкожно жировой клетчатки, лимфатических узлов, деструктивные пневмонии, остеомиелиты, абсцессы печени. Характерны рецидивирующие инфекции, обусловленные грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами, вырабатывающими каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Вирусные и паразитарные инфекции не свойственны. Наблюдаются различные виды грибковой инфекции из родов Aspergillus, вызывающие пневмонии или диссеминированные инфекции, и Candida, поражающая преимущественно слизистые оболочки и мягкие ткани. Клиническая картина включает задержание физического развития, BCG-ит. Отмечаются также ринит, дерматит, поносы, перианальные абсцессы, стоматит, остеомиелит, абсцессы мозга, нарушения проходимости желудочно-кишечного и мочеполового трактов (образование гранулем). 

Опыт лечения больных с первичными иммунодефицитами позволил установить существование определенных ассоциаций между видом иммунодефицита, возбудителем и клиническими проявлениями. Для дефицита гуморальной и фагоцитарной систем иммунитета характерное наличие внеклеточной бактериальной инфекции, а для дефицита клеточного звена иммунитета – внутриклеточная бактериальная инфекция, а также вирусная, протозойная инфекция и микоз.

Физиологический иммунодефицит раннего детства. Несовершенство иммунной системы у детей первых лет (особенно первых месяцев) жизни стало причиной выделения физиологичного иммунодефицита раннего детства, которое касается в той или иной мере всех звеньев иммунитета.

Установлено, что недостаточность питания матери в период внутриутробного развития плода приводит к нарушению развития иммунной системы (прежде всего это отображается на размерах и функциях тимуса), что после рождения и в зрелом возрасте может быть причиной негативных последствий для человека.

В период развития плода свыше 22 недель гестации под воздействием пищевых алергенів матери у эмбриона может развиться сенсибилизация, способная в будущем оказаться атопическими реакциями на этот конкретный аллерген.

В период раннего постнатального дозревания иммунная система ребенка находится под благотворным влиянием грудного молока, которое содержит, кроме необходимых питательных веществ, разные цитокины и гормоны, контролирующие правильное развитие иммунной системы новорожденного. К ним относится, в частности, пролактин. Недостаток в этот период витаминов, минеральных солей, микроэлементов и антиоксидантов в рационе матери может привести к развитию недостаточности иммунной системы новорожденного.

В период после отлучения от груди под воздействием пищевых продуктов происходит поляризация функции Т-хелперов 1-го и 2-го типа, развивается толерантность к пищевым продуктам, закладывается основа для проявлений атопии.

Дефицит компонентов системы комплемента. Первичный дефицит компонентов системы комплемента встречается реже, чем другие первичные иммунодефициты: частота их составляет всего 1% общего количества первичных иммунодефицитов. Генетические дефекты описаны для большинства компонентов комплемента – Clq, Clr, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8 и С9. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу; гетерозиготы могут быть обнаружены при лабораторном обследовании: у них уровень дефектного белка комплемента снижен наполовину по сравнению с нормой. Наиболее часто в человеческой популяции оказывается дефицит С2: приблизительно один из 100 человек является гетерозиготным за дефектом этого белка. У представителей японской национальности наиболее часто оказывается дефицит Clq: приблизительно один из пятидесяти является гетерозиготным. Самым частым клиническим симптомом, который ассоциируется с дефектами ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4), является иммунокомплексные заболевание. Тогда как врожденные дефекты поздних компонентов комплемента (от С5 к С8) ассоциируются с рецидивирующей гонококовой инфекцией. Дефицит СЗ клинически оказывается рецидивирующей пиогенной инфекцией. Таким образом, найденные клинико-иммунологические ассоциации подтверждают важность системы комплемента: 1) в элиминации и/або солюбилизации (разрушении) иммунных комплексов; 2) в антибактериальной защите; 3) в механизмах опсонизации. В клиническом плане важными являются также врожденные дефекты ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора и СЗb-инактиватора (фактор I). Дефицит С1-ингибитора клинически оказывается врожденным ангионевротическим отеком. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Такие больные склонны к рецидивирующим атакам подкожных отеков, которые могут локализоваться в любой части тела. 

Врожденный ангионевротический отек. Одним из клинических примеров первичного дефекта в системе комплемента является врожденный ангионевротический отек, обусловленный недостаточностью ингибитора первого компонента комплемента, – С1-ингибитора (С1-инг). Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Основным клиническим симптомом заболевания является рецидивирующий отек кожи и слизевых оболочек без признаков воспаления. Самая частая локализация отека: конечности, лицо, слизистая оболочка полости рта, желудка и кишок. глотки (зева), гортани. Клинические особенности врожденной формы ангионевротического отека, отличающие его от аллергической формы такого отека: 1) ограниченность по площади; 2) плотная консистенция; 3) белая расцветка; 4) относительная безболезненность при локализации в коже; боль, тошнота и диарея при отеке слизевой оболочки желудка и кишок; 5) отсутствие зуда; 6) редкое наличие макуло-папулезной и эритематозной сыпи, которая не зудит; 7) отсутствие ассоциации с крапивницей.

Отек слизевой оболочки кишок может быть причиной непроходимости, а отек слизевой оболочки верхних дыхательных путей – привести к асфиксии.

К факторам, которые провоцируют развитие отека, относятся: 1) травма: а) манипуляции с зубами; б) тонзиллэктомия; в) эндотрахеальные манипуляции; г) случайная травма; 2) физическое перенапряжение; 3) менструация; 4) беременность; 5) эмоциональный шок; 6) тревога, стресс. В 1/3 случая причинные факторы развития отека не установлены. Достаточно часто больные указывают на то, что за несколько часов до развития отека в этом месте они чувствуют колотье или ощущение сжатия.

Длительность ангионевротического отека, как правило, 24-72 часа. Этот признак также можно использовать для дифференциальной диагностики с аллергическим ангионевротическим отеком, для которого характерное более быстрое исчезновение.

Частота появления отека у разных больных варьирует. Некоторые больные не имеют отеков в течение нескольких лет, но вслед за этим могут переносить его неоднократно в течение короткого времени. В других отеки развиваются постоянно. Интересно, что в последние два триместра беременности и во время родов ангионевротический отек не развивается.

Приобретенный ангионевротический отек 

1. Вторичный дефицит количества С1-инг наблюдается при: а) лимфосаркоме; б) хронической лимфоцитарной лейкемии; в) макроглобулинемии; г) множественной миеломе; д) некоторых опухолях; е) болезнях соединительной ткани (например, системной красной волчанке); ж) криоглобулинемии.

Дефицит C1-ІНГ обусловлен повышенным его потреблением. Этот дефицит декомпенсується в условиях повышенного образования иммунных комплексов и активации комплемента за классическим путем.

2. Продукция аутоантител к C1-ІНГ с последующим его разрушением и нарушением в связи с этим функциональной активности. Количество C1-ІНГ в периферической крови снижено. У больных отсутствующих опухоли или заболевания соединительной ткани.

Для лабораторной диагностики ангионевротического отека и дифференциальной диагностики разных его форм определяют количество C1-ІНГ, С4, С2, СЗ и С1. Чаще всего всего признаки отека появляются в возрасте 7-13 лет, однако возможна его первая манифестация в более позднем возрасте. 

Вернуться к содержанию

 

 

Диагностика заболевания 

Собирают анамнез и проводят физикальное исследование. Это позволяет предположить, какое звено иммунитета преимущественно поражено, и запланировать лабораторные исследования. Физикальное исследование очень важно для оценки эффективности лечения иммунодефицитов. Этиология большинства иммунодефицитов неизвестна. Первичные иммунодефициты обычно врожденные и проявляются на первом году жизни.

Анамнез

Рецидивирующие инфекции дыхательных путей — типичное проявление иммунодефицитов. Наиболее распространенные возбудители — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а также некоторые анаэробные бактерии. В младшем детском возрасте частые инфекции верхних дыхательных путей (до 6-10 раз в год) могут наблюдаться и в отсутствие иммунодефицита, например у детей, страдающих аллергическими заболеваниями дыхательных путей, посещающих дошкольные учреждения или имеющих старших братьев и сестер, посещающих школу. Ниже приведены особенности инфекций дыхательных путей при иммунодефицитах.

- Хроническое течение, осложнения, например хронический гнойный средний отит, мастоидит, бронхоэктазы, пневмония, менингит, сепсис.

- Затяжной характер обострений, неэффективность лечения.

- Тяжелое течение бактериальных инфекций. Любой рецидив тяжелой инфекции требует тщательного обследования для исключения иммунодефицита. Рецидивирующие тяжелые инфекции, вызванные Neisseria spp., свидетельствуют о недостаточности компонентов комплемента, участвующих в формировании мембраноатакующего комплекса.

- Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерны для недостаточности клеточного иммунитета и фагоцитоза.

Атопические заболевания в анамнезе (в том числе семейном) нехарактерны для иммунодефицитов. Следует учитывать, что проявления атопических заболеваний могут быть схожи с проявлениями иммунодефицита. 

Задержка развития. При иммунодефицитах часто наблюдается задержка развития, однако ее отсутствие не исключает иммунодефицит. Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Другие причины задержки развития при иммунодефицитах — хронические инфекции.

Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасывания возможны при любом иммунодефиците и обычно обусловлены инфекциями, вызванными Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеропатогенными штаммами Escherichia coli или вирусами, например ротавирусами или цитомегаловирусом. Исключают другие причины желудочно-кишечных нарушений — дефицит дисахаридаз, целиакию, лимфому ЖКТ.

Необходимы подробные сведения о перенесенных заболеваниях, проводимом ранее лечении, половой жизни, употреблении наркотиков. Особенное внимание уделяют следующему.

Болезни матери во время беременности.

Гестационный возраст и вес при рождении. У недоношенных, гестационный возраст которых составляет менее 30-32 нед, из-за недостатка материнских IgG, поступивших через плаценту, отмечается гипогаммаглобулинемия. Грудные дети с малым весом при рождении более восприимчивы к инфекции.

Осложнения переливания компонентов крови. Переливание компонентов крови при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина».

Вакцинация живыми вирусными вакцинами может вызывать инфекционные осложнения у больных с недостаточностью клеточного иммунитета.

Антимикробная терапия. Необходимо выяснить, как часто проводилась антимикробная терапия и какова была ее эффективность, назначались ли больному нормальные или специфические иммуноглобулины.

Хирургические вмешательства. При рецидивирующих инфекциях дыхательных путей часто проводится хирургическое лечение: тонзиллэктомия, аденотомия, дренирование придаточных пазух носа. Ретроспективный анализ результатов гистологического исследования небных и глоточных миндалин позволяет выявить патологические изменения, характерные для иммунодефицитов, например отсутствие центров размножения или плазматических клеток.

Нарушения сексуальной ориентации - заболевания, передающиеся половым путем, изнасилование, наркомания повышают риск ВИЧ-инфекции, которая может протекать подобно первичному иммунодефициту.

Большинство первичных иммунодефицитов наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с X-хромосомой. При сборе семейного анамнеза желательно выяснить, не было ли в семье близкородственных браков, и провести генеалогическое исследование. Основное внимание уделяют следующим сведениям.

- Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хронические инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников.

- Аллергические заболевания и муковисцидоз у членов семьи свидетельствуют о том, что рецидивирующие инфекции у ребенка скорее всего не связаны с первичным иммунодефицитом.

Расовая принадлежность. Некоторые заболевания, например серповидноклеточная анемия, особенно распространены среди представителей определенной расы. Выявление этих заболеваний у членов семьи также позволяет предположить, что частые инфекции у ребенка не связаны с иммунодефицитом.

Физикальное исследование. Для больных с тяжелым иммунодефицитом характерны бледность, вялость, раздражительность, похудание. При нормальном развитии и уровне физической активности ребенка диагноз иммунодефицита маловероятен. При физикальном исследовании обращают внимание на следующее.

Рост и вес ребенка. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития, поскольку у них часто наблюдается хроническая диарея. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Динамика физического развития ребенка служит показателем эффективности лечения иммунодефицита.

Лимфатическая система. При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефицитах, например болезни Леттерера-Сиве, синдроме гиперпродукции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме Оменна, иммунодефиците, обусловленном реакцией «трансплантат против хозяина», наблюдаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.

Кандидоз кожи и слизистых. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта-Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит), в отличие от здоровых грудных детей, кандидоз рта характеризуется тяжелым и длительным течением. Для кандидоза, протекающего на фоне иммунодефицита, характерно следующее: 1) отсутствие предрасполагающих факторов (лечение антибиотиками или кортикостероидами, заражение при кормлении грудью); 2) затяжное течение; 3) неэффективность лечения; 4) рецидивирующее течение; 5) кандидоз пищевода; 6) стойкое поражение кожи.

Заболевания уха и носа. Часто наблюдаются хронический гнойный средний отит, сопровождающийся перфорацией и рубцовыми изменениями барабанной перепонки, выделением гноя из уха, хронические синуситы и ринит.

Симптом барабанных палочек, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и постоянные хрипы наблюдаются при лимфоцитарном интерстициальном пневмоните у ВИЧ-инфицированных детей. Эти симптомы отмечаются также при хроническом бронхите и бронхоэктазах.

При недостаточности фагоцитов часто наблюдается пародонтит.

Изъязвление кожи и слизистых. Иммунодефициты, особенно тяжелая недостаточность клеточного иммунитета, часто сопровождаются изъязвлением языка, слизистой рта и кожи вокруг заднего прохода.

Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Характерны для недостаточности фагоцитов. При нарушении адгезии лейкоцитов и синдроме гиперпродукции IgE возможны хронические абсцессы. Среди других кожных проявлений иммунодефицитов можно отметить следующие:

- Сыпь, напоминающая себорейный дерматит, — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, болезни Леттерера-Сиве, синдроме Оменна и реакции «трансплантат против хозяина».

- Диффузный нейродермит — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта-Олдрича, синдроме гиперпродукции IgE и гипогаммаглобулинемии.

- Поражение кожи, напоминающее таковое при красной волчанке, — при недостаточности компонентов комплемента C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 и C8, изолированном дефиците IgA и общей вариабельной гипогаммаглобулинемии.

- Дерматомиозит — при X-сцепленной агаммаглобулинемии и иногда при дефиците C2. К развитию дерматомиозита при X-сцепленной агаммаглобулинемии, по-видимому, приводит инфекция, вызванная вирусами ECHO.

Вирусные энцефалиты сопровождаются выраженными неврологическими нарушениями, задержкой физического и психического развития и могут привести к смерти. Особенно часто они развиваются при недостаточности клеточного иммунитета и тяжелом комбинированном иммунодефиците. При X-сцепленной агаммаглобулинемии наблюдается энцефаломиелит, вызванный вирусами ECHO.

Артрит и артралгия часто сопутствуют недостаточности гуморального иммунитета.

При иммунодефицитах возможен хронический конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae.

Позднее отпадение пуповины наблюдается при нарушении адгезии лейкоцитов. Оно обусловлено дефицитом молекул клеточной адгезии CD11/CD18 на поверхности лейкоцитов и проявляется снижением их фагоцитарной активности.

Лабораторные методы исследования

Общий анализ крови позволяет выявить анемию, лейкопению или тромбоцитопению. Общее число нейтрофилов в норме должно быть не менее 1800 мкл–1, лимфоцитов — 1000 мкл–1, у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл–1. Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов. Нейтропения и лимфопения могут быть вторичными, например при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, применении некоторых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов. При выявлении нейтропении или лимфопении общий анализ крови повторяют. У больных с недостаточностью клеточного иммунитета часто наблюдается эозинофилия. Нарушение адгезии лейкоцитов сопровождается стойким лейкоцитозом. Для синдрома Вискотта-Олдрича характерно уменьшение числа и размера тромбоцитов. При некоторых иммунодефицитах, например синдроме гиперпродукции IgM и тяжелом комбинированном иммунодефиците, наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.

Количественное определение IgG, IgM и IgA проводят методами простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Результаты оценивают с учетом возрастных норм. Нормальным считается уровень иммуноглобулинов, находящийся в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. При снижении уровня иммуноглобулинов более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы ставят диагноз гипогаммаглобулинемии.

Определение общего уровня IgE в сыворотке с помощью РИА или твердофазного ИФА позволяет отличить аллергическое заболевание от иммунодефицита. Однако уровень IgE может быть повышен и при иммунодефицитах, особенно при недостаточности клеточного иммунитета. Значительное повышение уровня IgE характерно для гельминтозов и аллергического бронхолегочного аспергиллеза. При оценке полученных результатов учитывают метод определения общего уровня IgE и возраст больного.

Определение изогемагглютининов позволяет оценить уровень IgM в сыворотке. В норме у большинства детей старше 6 мес титр антител к эритроцитарному антигену A превышает 1:8, к антигену B — 1:4 (исключение составляют лица с группой крови AB). У детей старше 18 мес титр антител к эритроцитарному антигену A обычно превышает 1:16, к антигену B — 1:8. Оценка результатов исследования затруднена, если в течение месяца до исследования назначались иммуноглобулины. У детей младше 6 мес в сыворотке обычно присутствуют материнские антитела к эритроцитарным антигенам, относящиеся к IgG, что также затрудняет оценку результатов.

У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития. В норме уровень хлора в поте не превышает 60 мэкв/л. Поскольку у детей сложно получить содержимое двенадцатиперстной кишки, экзокринную функцию поджелудочной железы у них ориентировочно оценивают по уровню каротина в сыворотке: при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы он снижен. В спорных случаях для выявления генетических дефектов, которые встречаются у 70-75% больных муковисцидозом, проводят анализ ДНК.

При хронических инфекциях определяют СОЭ и проводят микроскопию и посев мокроты, со слизистых оболочек носа, миндалин, стула, мочи для выявления возбудителей. При необходимости проводят рентгенологическое исследование. При рентгенографии черепа в боковой проекции можно выявить уменьшение небных и глоточных миндалин, характерное для гипогаммаглобулинемии. Обнаружение тимуса на рентгенограммах грудной клетки у новорожденных ставит под сомнение диагноз тяжелой недостаточности клеточного иммунитета. Следует помнить, что уменьшение тимуса возможно при тяжелых заболеваниях, поэтому не может служить патогномоничным признаком первичных иммунодефицитов.

Оценку клеточного иммунитета проводят с помощью кожных проб, основанных на аллергических реакциях замедленного типа. Антигены для проведения проб подбирают на основании данных анамнеза. Положительная реакция позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, отрицательная же неинформативна, если отсутствуют анамнестические сведения о контакте с антигенами, использованными для постановки проб. Примерно у 85% здоровых взрослых реакция с одним или несколькими антигенами положительна (диаметр волдыря превышает 5 мм). У детей положительные реакции с теми же антигенами наблюдается реже, чем у взрослых, с возрастом частота положительных реакций возрастает. У детей младше 2 лет для кожных проб используют антигены Candida albicans и столбнячный анатоксин. Положительная реакция на антигены Candida albicans наблюдается примерно у 30% грудных детей, не страдающих иммунодефицитом. Как уже отмечалось, кандидоз у грудных детей с недостаточностью клеточного иммунитета наблюдается чаще, чем у здоровых детей того же возраста, однако кожные пробы с антигенами Candida albicans у них обычно отрицательны. Положительная кожная проба со столбнячным анатоксином после 2-й иммунизации АДС наблюдается у 67% здоровых детей, после 3-й — у 97%. Положительная реакция при проведении кожных проб позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, тогда как отрицательная реакция не имеет диагностического значения.

Исследование комплемента проводят, если в семейном анамнезе есть указания на недостаточность комплемента и аутоиммунные заболевания или клиническая картина заставляет предполагать недостаточность комплемента.

Гемолитическая активность комплемента позволяет оценить функциональную активность компонентов классического пути его активации (C1—C9). Нормальная гемолитическая активность комплемента не исключает недостаточность его отдельных компонентов или нарушение альтернативного пути активации.

Содержание C3 и C4 в сыворотке определяют методом радиальной иммунодиффузии.

Наиболее информативно при диагностике недостаточности комплемента одновременное определение гемолитической активности комплемента и уровней C3 и C4.

- Одновременное снижение уровней C3 и C4 и гемолитической активности комплемента свидетельствует об активации комплемента по классическому пути, например вирусами при остром вирусном гепатите или иммунными комплексами.

- Нормальный уровень C3 при низком уровне C4 и сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность C4. Это наблюдается при наследственном отеке Квинке, малярии, у некоторых больных СКВ.

- Нормальный уровень C4 при низком уровне C3 и сниженной гемолитической активности комплемента наблюдается при врожденной недостаточности C3, недостаточности ингибитора C3b и активации комплемента по альтернативному пути, например эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Уровень C3 также снижен у новорожденных, при обширных ожогах и истощении.

- Нормальное содержание C3 и C4 при сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность других компонентов комплемента. В этом случае показаны дополнительные лабораторные исследования.

Дополнительные лабораторные исследования

Если результаты основных лабораторных исследований не позволили поставить или подтвердить диагноз, проводят более лабораторные исследования. Поскольку нарушение разных звеньев иммунитета нередко наблюдается одновременно, при выявлении патологии показано полное исследование иммунной системы. Его обычно проводят в специализированных лабораториях. До постановки диагноза лечение не начинают.

Исследование гуморального иммунитета

Определение числа B-лимфоцитов. Определение B-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии основано на выявлении иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности клеток, CD19 и CD20. У детей старшего возраста и взрослых B-лимфоциты составляют 10-20% всех лимфоцитов крови, у детей младшего возраста их больше.

Определение титра антител. При подозрении на недостаточность гуморального иммунитета оценивают титр антител к белковым и полисахаридным антигенам. Обычно их определяют после вакцинации или инфекции.

Антитела к белковым антигенам. В большинстве случаев исследуют IgG к дифтерийному и столбнячному анатоксинам до и спустя 2-4 нед после вакцинации АКДС или АДС. Поскольку почти все взрослые вакцинированы АКДС, уровень антител после ревакцинации служит показателем вторичного иммунного ответа. Можно определить также антитела к антигену PRP после введения вакцины против Haemophilus influenzae типа B. Хотя этот антиген представляет собой полисахарид, в конъюгированной вакцине он действует как белковый антиген. Иногда исследуют антитела после иммунизации инактивированной вакциной против полиомиелита и рекомбинантной вакциной против гепатита B. При подозрении на иммунодефицит живые вирусные вакцины противопоказаны.  

Антитела к полисахаридным антигенам. Для оценки гуморального иммунного ответа на полисахаридные антигены применяются пневмококковая и менингококковая вакцины, не содержащие белковых носителей. Титр антител определяют до и спустя 3-4 нед после вакцинации. В некоторых исследовательских лабораториях для этих целей используют неконъюгированную вакцину против Haemophilus influenzae типа B. Результаты оценивают с учетом возраста больного. Так, у детей младше 2 лет иммунный ответ на полисахаридные антигены слабый, у некоторых детей он остается таковым вплоть до 5 лет. В связи с этим применение полисахаридных вакцин у детей младшего возраста нецелесообразно и даже противопоказано, поскольку может привести к иммунологической толерантности и неэффективности ревакцинации в более старшем возрасте.

Оценка первичного и вторичного гуморального иммунного ответа. Для определения клиренса антигена, уровня IgM (при первичном иммунном ответе) и IgG (при вторичном иммунном ответе) в качестве белкового антигена используют бактериофаг фихи 174 — бактериальный вирус, безопасный для человека. Для оценки первичного гуморального иммунного ответа применяют также гемоцианин брюхоногих моллюсков, рекомбинантную вакцину против гепатита B, мономерный флагеллин, вакцину против клещевого энцефалита.

Естественные антитела (изогемагглютинины, антитела к стрептолизину O, гетерофильные антитела, например антитела к эритроцитам барана) в норме присутствуют в сыворотке почти всех людей. Это объясняется тем, что антигены, против которых направлены эти антитела, широко распространены и содержатся в пищевых продуктах, вдыхаемых частицах, микрофлоре дыхательных путей.

Определение подклассов IgG. Если при рецидивирующих бактериальных инфекциях дыхательных путей общий уровень IgG в норме или незначительно снижен или выявляется изолированный дефицит IgA, показано определение подклассов IgG. При этом можно обнаружить дефицит IgG2 (IgG2 составляет около 20% IgG), который может быть изолированным или сочетаться с дефицитом IgA или IgG4. Следует помнить, что функциональная оценка гуморального иммунного ответа — более информативный метод исследования, чем количественное определение подклассов IgG. Так, при нормальном уровне IgG2 часто бывает снижен уровень антител к полисахаридным антигенам Streptococcus pneumoniae. Наряду с этим возможен врожденный дефицит IgG2, обусловленный нарушением синтеза тяжелых цепей, в отсутствие каких-либо клинических проявлений иммунодефицита.

Определение IgA. Изолированный дефицит секреторного IgA при нормальном уровне IgA в сыворотке встречается редко. Как правило, наблюдается одновременный дефицит секреторного и сывороточного IgA. Изолированный дефицит IgA клинически не проявляется или сопровождается легкими инфекциями верхних дыхательных путей. Это обусловлено тем, что при дефиците IgA компенсаторно повышается уровень IgG в сыворотке и IgM в секрете слизистых. Уровень IgA измеряют в слезе, слюне и других биологических жидкостях. Существует два подкласса IgA — IgA1 и IgA2. В крови и секрете дыхательных путей преобладает IgA1, в секретах ЖКТ — IgA2. Нормальные показатели уровней IgA1 и IgA2.

Синтез иммуноглобулинов in vitro. Это исследование позволяет оценить выработку IgM, IgG и IgA стимулированными B-лимфоцитами. Смешивая обработанные разными стимуляторами T- и B-лимфоциты здоровых и больных, можно оценить функцию T-хелперов и B-лимфоцитов. В большинстве случаев дефицит антител обусловлен нарушением дифференцировки B-лимфоцитов в плазматические клетки.

Биопсию лимфоузлов при подозрении на первичный иммунодефицит, как правило, не производят. Она показана лишь в тех случаях, когда диагноз неясен и у больного увеличены лимфоузлы, что требует исключения гемобластоза. Биопсию обычно производят через 5-7 сут после антигенной стимуляции. Антиген вводят в область, лимфа от которой оттекает в группу лимфоузлов, один из которых подлежит биопсии. При недостаточности гуморального иммунитета в лимфоузле снижено число плазматических клеток, количество первичных фолликулов увеличено, вторичные фолликулы отсутствуют, толщина коркового вещества уменьшена, наблюдается перестройка ткани лимфоузла, иногда увеличивается число макрофагов и дендритных клеток.

Биопсию кишечника производят при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и изолированном дефиците IgA. Биопсия тонкой кишки показана при хронической диарее и синдроме нарушенного всасывания для исключения атрофии ворсинок слизистой и инфекций, вызванных Cryptosporidium spp. и Giardia lamblia.

Скорость выведения антител изучают с помощью меченых иммуноглобулинов. Это исследование показано при подозрении на потерю иммуноглобулинов через ЖКТ.

Исследование клеточного иммунитета

Исследование поверхностных антигенов T-лимфоцитов. Определение поверхностных антигенов T-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии позволяет изучить их созревание, дифференцировку и активацию.

Стимуляция T-лимфоцитов in vitro. Нарушения созревания и дифференцировки T-лимфоцитов при иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета происходят на разных уровнях. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефиците нарушается созревание T-лимфоцитов в тимусе, что проявляется отсутствием на поверхности T-лимфоцитов антигена CD2. При этом заболевании также возможны отсутствие CD3, CD4 и неспособность T-лимфоцитов синтезировать цитокины. При синдроме обнаженных лимфоцитов на мембране активированных T-лимфоцитов отсутствуют антигены MHC класса II. При синдроме Вискотта-Олдрича снижена экспрессия антигена CD43, участвующего в активации T-лимфоцитов. Тяжелые иммунодефициты с недостаточностью клеточного иммунитета сопровождаются выраженным нарушением функции T-лимфоцитов, хотя абсолютное и относительное число этих клеток может быть нормальным.

Реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Под действием митогенов, антигенов и аллогенных клеток покоящиеся T-лимфоциты активируются, превращаются в бластные клетки и начинают делиться. Спонтанная пролиферация лимфоцитов (бласттрансформация) бывает повышена у больных, перенесших многократные переливания крови, больных аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, при бактериальных и вирусных инфекциях, а также у новорожденных.

Смешанную культуру лимфоцитов применяют для оценки способности T-лимфоцитов распознавать антигены HLA аллогенных B-лимфоцитов и моноцитов. Стимулирующие клетки (аллогенные B-лимфоциты) инактивируют облучением или митомицином. Реакция лимфоцитов больного оценивается по включению в ДНК меченого тимидина.

Биохимические исследования. При подозрении на комбинированную недостаточность гуморального и клеточного иммунитета определяют активность аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы (участвуют в метаболизме нуклеозидов). При атаксии-телеангиэктазии почти всегда повышен уровень альфа-фетопротеина в сыворотке, что позволяет дифференцировать это заболевание с другими нервными болезнями. К редким метаболическим нарушениям, сопровождающимся недостаточностью клеточного иммунитета, относятся оротовая ацидурия и биотин-зависимая недостаточность карбоксилаз (проявляется алопецией и неврологическими нарушениями). При недостаточности транскобаламина II (участвует в транспорте витамина B12) поражаются быстрообновляющиеся ткани, поэтому для этого заболевания характерны недостаточность гуморального иммунитета, нарушения кроветворения (анемия, тромбоцитопения), понос и отставание в развитии.

Генетические исследования. У больных с тяжелой недостаточностью клеточного иммунитета возможен химеризм (существование клеток разных генотипов в одном организме). Он возникает при попадании материнских клеток крови в кровь плода, переливании компонентов крови и трансплантации костного мозга. Если в крови больного содержатся клетки человека противоположного пола, химеризм легко выявить, обнаружив клетки с женским и мужским кариотипами. В остальных случаях проводят типирование клеток крови больного по HLA. Это исследование также позволяет выявить отсутствие антигенов HLA класса II на активированных T-лимфоцитах при синдроме обнаженных лимфоцитов.

Сканирующая электронная микроскопия выявляет T-лимфоциты, на поверхности которых нет микроворсинок, что характерно для синдрома Вискотта-Олдрича.

Биопсия тимуса производится в ряде случаев для подтверждения диагноза тяжелого комбинированного иммунодефицита. При недостаточности клеточного иммунитета в тимусе определяются скопления ретикулоэпителиальных клеток, отсутствие телец Гассаля и четкой границы между корковым и мозговым веществом, резкое снижение числа тимоцитов.

Биопсия лимфоузлов. При недостаточности клеточного иммунитета в биоптате лимфоузла выявляется опустошение паракортикальной зоны. Из-за риска раневой инфекции и осложнений анестезии биопсию лимфоузлов проводят только в том случае, когда другие лабораторные исследования не позволяют подтвердить диагноз.

Исследование фагоцитоза показано при хронических и рецидивирующих бактериальных инфекциях, если исследование гуморального и клеточного иммунитета не выявило отклонений от нормы. Недостаточность фагоцитов может быть обусловлена нарушением миграции, хемотаксиса, адгезии фагоцитов, а также нарушением собственно фагоцитоза. Кроме того, недостаточность фагоцитов может быть обусловлена дефицитом опсонинов (антител и комплемента) и нарушением метаболизма фагоцитов.

Тест восстановления нитросинего тетразолия применяется в диагностике хронической гранулематозной болезни. Суть метода заключается в следующем: к фагоцитам добавляют желтый краситель нитросиний тетразолий, в норме при его поглощении метаболическая активность фагоцитов возрастает, нитросиний тетразолий восстанавливается, продукты этой реакции окрашены в синий цвет. О нарушении метаболизма фагоцитов судят по снижению интенсивности синего окрашивания. При выявлении нарушений определяют уровень цитохрома b558 и других белков фагоцитов.

Хемилюминесценция также позволяет оценить функциональную активность фагоцитов. В норме при фагоцитозе появляется большое количество свободных радикалов кислорода, окисляющих субстрат, например компоненты клеточной стенки бактерий. Окисление сопровождается излучением видимого или ультрафиолетового света. По интенсивности излучения можно судить о функциональной активности фагоцитов.

Оценка фагоцитарной активности — наиболее информативный способ исследования опсонинов и функционального состояния фагоцитов. В норме в течение 2 ч фагоцитами поглощается и разрушается около 95% бактерий. При хронической гранулематозной болезни число разрушенных бактерий не превышает 10%, а внутри лейкоцитов обнаруживаются жизнеспособные бактерии. Присутствие живых бактерий в лейкоцитах при инкубации с сывороткой здорового свидетельствует о нарушении переваривания бактерий в отсутствие снижения способности к захвату бактерий. Повышенное содержание жизнеспособных бактерий в надосадочной жидкости при инкубации с сывороткой больного свидетельствует о дефиците опсонинов.

Хемотаксис лейкоцитов. Нарушение хемотаксиса может быть обусловлено дефектом фагоцитов, наличием ингибиторов хемотаксиса, дефицитом сывороточных или тканевых факторов хемотаксиса.

Для исследования хемотаксиса лейкоцитов применяют метод кожного окна. Исследование хемотаксиса in vitro основано на стимуляции выделенных из крови фагоцитов факторами хемотаксиса. Способность фагоцитов к направленной миграции можно оценить, поместив их в камеру Бойдена или чашку Петри с агарозой.

Адгезия лейкоцитов. Нарушение адгезии лейкоцитов обусловлено снижением экспрессии или отсутствием на их поверхности молекул адгезии, например CD11/CD18. Для определения молекул адгезии применяют проточную цитофлюориметрию. Отсутствие CD11/CD18 на нейтрофилах и моноцитах проявляется поздним отпадением пуповины, рецидивирующими бактериальными инфекциями, пародонтитом.

Диагностика асплении. Селезенка играет важную роль в защите от инфекции, так как содержит огромное количество макрофагов и плазматических клеток. У больных с аспленией часто наблюдается сепсис, в мазках крови выявляются деформированные эритроциты и тельца Говелла-Жолли. Асплению выявляют с помощью ультрасонографии.

Другие исследования. Определение активности миелопероксидазы, глутатионпероксидазы, лизоцима, Г-6-ФД, пируваткиназы и электронную микроскопию проводят для выявления незначительных нарушений функций фагоцитов и в научных целях. При нейтропении показаны повторные определения числа лейкоцитов в крови, определение числа лейкоцитов в крови после введения кортикостероидов, адреналина и эндотоксина, определение антител к лейкоцитам, исследование костного мозга.

Исследование костного мозга проводят при стойкой лейкопении или лейкоцитозе, изменении морфологии лейкоцитов, выявлении бластных форм в крови.

Исследование комплемента. Если данные анамнеза и основных лабораторных исследований указывают на недостаточность комплемента, показано его углубленное исследование. Оно включает количественное определение и функциональную оценку компонентов комплемента, исследование альтернативного пути активации комплемента, определение опсонинов и факторов хемотаксиса в сыворотке. О дефиците опсонинов в исследуемой сыворотке свидетельствует ее неспособность усиливать фагоцитоз бактерий и дрожжевых грибов нормальными лейкоцитами.

Пренатальная диагностика и генетическое консультирование. На сегодняшний день установлено, что многие иммунодефициты являются наследственными заболеваниями: известен тип их наследования, выявлена локализация дефектного гена, определен продукт этого гена. В настоящее время стало возможным выявление носительства дефектного гена. Так, гетерозиготное носительство дефектного гена, кодирующего какой-либо фермент, можно выявить по снижению активности этого фермента, например при аутосомно-рецессивном тяжелом комбинированном иммунодефиците снижена активность аденозиндезаминазы, при хронической гранулематозной болезни — ферментов дыхательной цепи, при X-сцепленной агаммаглобулинемии — тирозинкиназы в B-лимфоцитах. Выявлен также целый ряд дефектов, не связанных с нарушением синтеза ферментов, например при X-сцепленном тяжелом комбинированном иммунодефиците — нарушен синтез гамма-цепи рецептора к интерлейкину-2, синдроме гиперпродукции IgM — синтез гликопротеида клеточной мембраны gp39 — лиганда рецептора CD40 B-лимфоцитов. У девочек с X-сцепленными иммунодефицитами, проявляющимися нарушением дифференцировки лимфоцитов (X-сцепленная агаммаглобулинемия, X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта-Олдрича), в крови выявляются как дифференцированные, так и недифференцированные лимфоциты. Это обусловлено тем, что X-хромосома, несущая дефектный ген, инактивирована лишь в части клеток. Наличие недифференцированных лимфоцитов в отсутствие клинических проявлений этих иммунодефицитов указывает на носительство дефектного гена. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов также позволяет выявить носителей дефектного гена в семье.

Лабораторные методы пренатальной диагностики основаны на исследовании клеток пуповинной крови и околоплодных вод, а также ворсин хориона. Так, при всех формах тяжелого комбинированного иммунодефицита в пуповинной крови отсутствуют T-лимфоциты, при синдроме Вискотта-Олдрича обнаруживаются тромбоцитопения и T-лимфоциты, лишенные микроворсинок. 

Вернуться к содержанию

 

 

Лечение заболевания 

Больные с иммунодефицитами требуют особого внимания и нуждаются не только в постоянной медицинской помощи, но и в психологической и социальной поддержке.

Консервативное лечение

Диета. В отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. При наличии желудочно-кишечных нарушений необходима консультация диетолога. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета.

Профилактика инфекций показана всем больным с иммунодефицитами, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците.

Полная изоляция грудных детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и содержание их в стерильных боксах позволяет устранить контакт с микробами. Неполная изоляция менее эффективна, поскольку тяжелые инфекции при иммунодефицитах вызывают даже непатогенные для здоровых людей микроорганизмы. Для снижения риска инфицирования в домашних условиях необходимо, чтобы больной спал в отдельной кровати, имел собственную комнату, избегал контакта с инфекционными больными, особенно если инфекция вызвана вирусами простого герпеса или varicella-zoster.

Заместительная терапия иммуноглобулинами позволяет вести нормальную жизнь многим больным с недостаточностью гуморального иммунитета. Родителям больного ребенка объясняют, что он не нуждается в избыточной опеке, не должен избегать прогулок на свежем воздухе, может играть с другими детьми и посещать детские дошкольные учреждения и школу.

Лечение инфекций

Хронический средний отит лечат антимикробными средствами. При необходимости проводят хирургическое лечение. Для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха.

Хронические инфекции дыхательных путей По крайней мере 1 раз в год (при ухудшении — чаще) исследуют функцию внешнего дыхания и проводят рентгенографию грудной клетки. При бронхоэктазах особенное внимание уделяют постуральному дренажу и ингаляциям, которые можно проводить в домашних условиях.

Синуситы. При обострении назначают антимикробные и сосудосуживающие средства. Если медикаментозное лечение неэффективно, определяют возбудителя инфекции и дренируют придаточные пазухи носа. Другие операции на придаточных пазухах носа производят редко, особенно у детей младшего возраста.

Психосоциальная поддержка особенно необходима больным с тяжелыми иммунодефицитами, поскольку они испытывают серьезные психологические и финансовые трудности. Школьные учителя должны быть осведомлены о заболевании ребенка и позаботиться о дополнительных занятиях с ним. Фонд помощи больным иммунодефицитом и Национальная организация редких заболеваний предоставляют обучающую литературу и оказывают иную помощь больным иммунодефицитами.

Меры предосторожности

При подозрении на недостаточность клеточного иммунитета избегают переливания цельной крови, поскольку донорские лимфоциты могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Если переливание крови необходимо, ее облучают в дозе 30 Гр. Кроме того, все компоненты крови тщательно проверяют на наличие цитомегаловируса и вирусов гепатитов B, C и D.

Живые вирусные вакцины, например живая полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, а также БЦЖ, при иммунодефицитах противопоказаны. В прошлом, когда широко применялась вакцина против натуральной оспы, ее не вводили даже членам семьи больного. В настоящее время избегают вакцинации членов семьи больного живой полиомиелитной вакциной, вместо нее применяют инактивированную полиомиелитную вакцину. Инактивированные вакцины, как правило, безопасны и могут применяться даже с диагностической целью. Вакцины должны быть хорошо очищены. Описаны случаи анафилактического шока при применении плохо очищенной инактивированной брюшнотифозной вакцины у больных с синдромом Вискотта-Олдрича. Анафилактический шок в этом случае, по-видимому, обусловлен примесью эндотоксина в вакцине и дефицитом антител, блокирующих его.

Тонзиллэктомию и аденотомию проводят по строгим показаниям. Спленэктомию проводят в крайне редких случаях при синдроме Вискотта-Олдрича, когда не удается остановить кровотечение. В остальных случаях она противопоказана, поскольку увеличивает риск тяжелой инфекции.

Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты применяются крайне редко.

Антимикробные средства

Лечение инфекций. При лихорадке и других проявлениях инфекции антимикробную терапию начинают немедленно, не дожидаясь результатов посева и определения чувствительности возбудителя. Если лечение неэффективно, по результатам посева и определения чувствительности возбудителя назначают другой препарат. Схемы лечения те же, что у больных с нормальным иммунитетом. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить микобактериальную, вирусную, протозойную или грибковую инфекцию.

Профилактическое применение антимикробных средств эффективно при иммунодефицитах, сопровождающихся тяжелыми инфекциями, например при синдроме Вискотта-Олдрича. Существует много схем длительной антимикробной профилактики. Согласно одной из них одновременно назначают несколько антимикробных средств с перерывами между курсами в 1-2 мес. Эта схема обеспечивает подавление инфекции и предотвращает появление устойчивых штаммов микроорганизмов. Детям обычно назначают амоксициллин/клавуланат, эритромицин и бисептол или какой-либо препарат из группы цефалоспоринов, взрослым — амоксициллин/клавуланат, бисептол и какой-либо препарат из группы тетрациклинов или цефалоспоринов.

Заместительная иммунотерапия при врожденных иммунодефицитах проводиться в зависимости от заболевания: введение свежезамороженной плазмы, иммуноглобулинов, введение гормонов тимуса пожизненно, пересадка тимуса, пересадка клеток эмбрионной печенки.

Трансплантация стволовых клеток, пересадка костного мозга

Иммуномодулирующая терапия:

Бронхомунал утром натощак по 3,5 мг х 1 раз в день (10-30 дней). В последующие 3 месяца по 1 капсуле в день в течение 10 дней каждого месяца.

Рибомунил разовая доза составляет 3 таблетки или гранулят из одного пакетика, предварительно растворенный в воде. Препарат принимают утром натощак 1 раз в день. В первые 3 недели лечения ежедневно в первые 4 дня каждой недели. В последующие 2-5 месяцев в первые 4 дня каждого месяца.

Биостим первый курс: по 2 капсулы по 1 мг утром в течение 8 дней, 3 недели перерыв, второй курс: по 1 капсуле по 1 мг утром в течение 8 дней, 3 недели перерыв, третий курс: по 1 капсуле по 1 мг утром в течение 8 дней

Ликопид 

- детям вот 1 до 3 течение

первый курс: по 1 таблетке по 1 мг утром в течение 10 дней, 2 недели перерыв;

второй курс: по 1 таблетке по 1 мг утром в течение 10 дней, 2 недели перерыв;

третий курс: по 1 таблетке по 1 мг утром в течение 10 дней.

- детям вот 3 до 12 течение

первый курс: по 5 мг утром в течение 10 дней, 2 недели перерыв;

второй курс: по 5 мг утром в течение 10 дней, 2 недели перерыв;

третий курс: по 5 мг утром в течение 10 дней.

- детям старше 12 течение

первый курс: по 10 мг утром в течение 10 дней, 2 недели перерыв;

второй курс: по 10 мг утром в течение 10 дней, 2 недели перерыв;

третий курс: по 10 мг утром в течение 10 дней.

Нуклеинат натрия по 0,2 граммов 3 раза в день в течение 21 дня.

Лечение. Используются с заместительной целью; симптоматическая терапия. При наличии тяжелых пороков, в основном определяющих прогноз для жизни, пересадка тимуса считается недостаточно обоснованной. Если пациент переживает 6-месячный возраст, наблюдается постепенное спонтанное восстановление Т-клеточного иммунитета.

Хирургическое лечение

При некоторых иммунодефицитах показано удаление селезенки.

Вернуться к содержанию

 

 

К каким докторам обращаться 

Терапевт

Педиатр

Иммунолог

Вернуться к содержанию

 

 

Использованная литература 

1. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник/ Г.М. Дранік, О.С. Прилуцький, Ю.І. Бажора та ін. ; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров’я, 2006.- 888 с.

2. Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В. Клінічна імунологія і алергологія.- Вынниця: Нова книга, 2006, 504 с.

3. Андрєйчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005.- 372 с.

4. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие/ Под ред. А.В. караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002.- 651 с.

5. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 376 с.

6. Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. – М.: БИНОМ.Лаборатория знаний, 2007.- 329 с.

8. Кравченко Е.М., Иванищев В.Н. ВИЧ-инфекция и иммунная система: их взаимодействие и последствие.// Клиническая иммунология, аллергология, инфектология.- 2009, №3(22).- С.23- 28.

9. Змушко Е. И., Белозеров Е. С. ВИЧ-инфекция: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2000. – 320 с.

10. Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2001. – 576 с.

11. Запорожан В.М., Аряєва М.Л. ВІЛ-інфекція і СНІД. – К.: «Здоров’я», 2004. – 636 с.

12. Покровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В., Юрин О. Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. – 496 с.

13. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А.
ВИЧ-инфекция. - СПб., 2004. - 696 с.

14. Бобкова М.Р. Иммунитет и ВИЧ-инфекция. — М.: Олимпия Пресс, 2006.-240 с.

15. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни. - М.: Медицина, 2001.-324 с.

16. Антоняк СМ., Щербинська A.M. Клінічний протокол антире-тровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих і підлітків. — «Міжнародний альянс з ВІЛ/СН ІД в Україні», 2004. - 112 с.

Вернуться к содержанию

 





Вверх