Заказать звонок
Звоните в Киев
Киев
Здоровье от А до Я
Здоровая жизнь
ГлавнаяЗдоровье от А до ЯЗаболеванияЭндокринные органы → Адреногенитальный синдром
13.11.2013
Текст подготовлен: Алена Кондратенко
Адреногенитальный синдром

adrenogenitalnyiy

 

Определение понятия (что это?)

Причины

Механизмы возникновения и развития (патогенез)

Клиническая картина (симптомы и синдромы)

Диагностика

Лечение

К каким докторам обращаться

Источники

 

 

Определение понятия  

Врожденная вирилизующая гиперплазия надпочечников, или адреногенитальный синдром - наиболее распространенная форма вирилизующих заболеваний. Наблюдается преимущественно у женщин. 

 

Причины заболевания  

Наследственный дефект в ферментативных системах (в большинстве случаев дефицит или недостаточность 21-гидроксилазы и дефицит 11-гидроксилазы; реже встречаются недостаточность 3-бета-ол-дегидрогеназы, дефицит 18 и 77-гидроксилаз, дефицит 20-22-десмолазы и др.) приводит к снижению содержания в крови кортизола и альдостерона. 

Синтез половых гормонов при этом в коре надпочечников не нарушается. Низкий уровень кортизола в крови по принципу обратной связи стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему и повышение секреции АКТГ. В свою очередь высокий уровень АКТГ способствует гиперплазии коры надпочечников именно той зоны, в которой не нарушен синтез гормонов - преимущественно андрогенов. Одновременно с андрогенами образуются промежуточные продукты синтеза кортизола. 

В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют следующие формы АГС: вирильную (простую, компенсированную) и сольтеряющую. 

Вирильная форма - наиболее частая форма синдрома; она обусловлена ​​частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. При этой форме нарушается только синтез глюкокортикоидов, что частично компенсируется гиперплазией надпочечников и приводит к латентной надпочечниковой недостаточности.  Гиперпродукция андрогенов, начинающаяся еще внутриутробно, приводит к андрогенизации вторичных половых признаков плода и рождению девочек с признаками ложного женского гермафродитизма, а мальчиков - с увеличенным половым членом. Имеет место гиперпигментация наружных половых органов, кожных складок, ареол вокруг сосков, анального отверстия. Если диагноз после рождения не поставлен, то в дальнейшем характерно появление признаков преждевременного полового созревания (в среднем в 2 - 4 года), сопровождающегося маскулинизации, ранним половым оволосением, низким голосом, acne vulgaris, ускорением роста. Вследствие раннего закрытия зон роста дети остаются низкорослыми. Степень выраженности указанных симптомов может варьировать в достаточно широких пределах. 

Сольвтеряющая форма врожденного адреногенитального синдрома сопровождается вирилизацией и нарушением водно-солевого обмена. 
Кроме врожденной формы гиперплазии коры надпочечников, случается и приобретенная, что может появиться у лиц мужского и женского пола во время пубертатного периода или через некоторое время спустя. 

Вернуться к содержанию

 

Механизмы возникновения и развития заболевания (патогенез) 

Этот синдром обуславливается гиперпродукцией андрогенных и эстрогенных гормонов, а также их биохимических метаболитов. Последние имеют разную гормональную активность. Количество выделенных стероидных гормонов напрямую зависит от вида патологоанатомических изменений в коре надпочечников - гиперплазии или опухоли - и от секреторной активности. Чаще всего он вызывается врожденной диффузной гиперплазией сетчатой ​​зоны коры надпочечников, реже - доброкачественной или злокачественной опухолью коры. Синдром может передаваться по наследству как рецессивный признак, при котором носители имеют нарушенный стероидосинтез. 

Для врожденной формы этого заболевания характерно то, что признаки его появляются сразу после рождения. Конечно преобладает секреция андрогенных гормонов, что обусловливает развитие вирилизма. Вследствие этого у женщин андрогенная активность развивается в направлении гетеросексуализма, а у мужчин - изосексуализма. Гораздо реже наблюдается преобладание повышенной продукции эстрогенов, которые обусловливают развитие гомосексуальных явлений у женщин, и гетеросексуальных явлений у мужчин, проявляющиеся феминизации. Известно, что надпочечники начинают функционировать еще в период внутриутробного развития плода. Поэтому при адреногенитальном синдроме выработка избытка андрогенных и эстрогенных гормонов влияет на уже сложившийся в половом отношении плод. Изменения половой системы, первичных и вторичных половых признаков тем явственнее, чем раньше при развитии плода развилась повышенная функция коры надпочечников. 

Предполагают, что синтез гормонов коры надпочечников при адреногенитальном синдроме, вызванный гиперплазией сетчатой ​​зоны коры, нарушается, искажается или блокируется из-за недостатка ферментов на определенной стадии стероидогенеза. Вследствие нарушений биосинтеза кортикостероидных гормонов коры надпочечников теряет способность довести синтез к выделению кортизола, что ингибирует влияние на переднюю долю гипофиза. При этом нарушается регуляторная взаимосвязь между корой надпочечников и гипофизом. Аденогипофиз начинает секретировать повышенное количество АКТГ, что приводит к гиперплазии коры надпочечников. Следствием нарушения этих процессов является то обстоятельство, что андрогены и эстрогены не достигают стадии кортизола, и их число резко возрастает. Они подавляют гонадотропную функцию передней доли гипофиза, вызывает гипотрофию и атрофию половых желез. Наступает гипотрофия половой системы. У девочек это проявляется первичной аменореей и бесплодием, а у мальчиков - гипоплазией яичек и аспермагенезом. 

Вернуться к содержанию

 

Клиническая картина заболевания (симптомы и синдромы) 

Клинические проявления адреногенитального синдрома обусловлены степенью блокады ферментативных систем, участвующих в синтезе кортизола - полный или неполный блок. При полном блоке развиваются три клинические формы врожденного заболевания: 1) простая вирилизирующая (врожденная) 2) сольтеряющая, 3) гипертензивная. 

При неполном блоке ферментных систем возможны различные клинические варианты - разновидности простой вирилизующей формы (адреногенитальный синдром АГС периода пубертации и АГС взрослых).

1. Простая вирилизующая форма адреногенитального синдрома - врожденная патология, обусловленная неполным, генетически детерминированным ферментативным блоком С-21-гидроксилирования, наиболее распространеннаяформа адреногенитального синдрома.

2. Сольтеряющая форма врожденного адреногенитального синдрома сопровождается вирилизацией и нарушением водно-солевого обмена, вызванная выраженной недостаточностью С-21-гидроксилирования. Наряду с нарушением синтеза кортизола снижается и синтез альдостерона. Дефект ферментативной системы проявляется на этапе превращения прогестерона в 11-дезоксикортикостерон.

3. Гипертонический вариант адреногенитального синдрома характеризуется сочетанием вирилизма и артериальной гипертонии, задержкой натрия и хлоридов. Недостаточность С-11-гидроксилазы в организме больного приводит к гиперпродукции 11-дезоксикортизола и значительному избытку 11-дезоксикортикостерона, имеющих выраженные минералокортикоидные свойства. При этом резко увеличивается выделение с мочой 11-дезоксикортизола и кетопрегнандиола.

В зависимости от периода жизни, когда манифестировало заболевания, выделяют следующие формы простой вирилизующей гиперплазии надпочечников.

Простая вирилизующая форма адреногенитального синдрома
Степень вирилизации может быть разной - от гирсутизма до гетеросексуализма в зависимости от периода возникшей вирилизация: аномалии развития половых органов, гипертрофия клитора, изменения урогенитального синуса, рост скроталабиальной складки, первичная аменорея, увеличение полового члена, "ребенок-геркулес" преждевременное половое созревание у мальчиков.

Сольтеряющая форма врожденного адреногенитального синдрома.
Псевдогермафродитизм у девочек и макрогенитосомия у мальчиков, синдром потери соли: гипонатриемия, гиперкалиемия, дегидратация, гипотензия, гипогликемия.

У маленьких детей с сольтеряющим синдромом появляется беспокойство, плохой аппетит, задержка увеличения веса, рвота, симптомы дегидратации - при отсутствии лечения дети погибают от коллапса. Возможны летальные случаи вследствие гиперкалиемии, что даже не сопровождается дегидратацией. Наиболее тяжелое течение адреногенитальный синдром наблюдается при нарушении активности 3b-оксидегидрогеназы - нарушение солевого обмена, парадоксальные нарушения строения наружных половых органов (типичная, но не тяжелая вирилизация наружных половых органов у девочек и гипоспадия у мальчиков, вызванная нарушением синтеза тестостерона в яичках). Надпочечниковые кризисы протекают очень тяжело, летальные исходы развиваются даже при введении больших доз стероидных гормонов и дегидратационной терапии.

Гипертонический вариант адреногенитального синдрома.
Клинические проявления заболевания: вирилизация, выраженная гипертензия, нарушения гомеостаза, ацидоз. Возможны эпизоды внезапного повышения температуры, обусловленные массивным поступлением в кровь метаболита кортизола этиохоланолона. У некоторых больных наблюдается снижение уровня сахара в крови.

Сольтеряющая и гипертензионная форма адреногенитального синдрома проявляются в первые дни постнатального периода, сопровождаются угрожающими жизни симптомами, дети погибают в раннем возрасте.

Пубертатные формы адреногенитального синдрома 

Обусловлены неполным дефектом ферментативной системы (дефицит С-21-гидроксилазы), заболевание проявляется только в период полового созревания. В пубертатном периоде обнаруживается дефицит гормональных резервов кортизола в организме. Клинические проявления: гипокортицизм при данном варианте отсутствует. До полового созревания организм развивается нормально - внешне больные имеют достаточно выраженные женские признаки. Но при антропометрических исследованиях есть признаки маскулинизации скелета - некоторое увеличение ширины плеч. Наружные половые органы обычно изменены мало - есть только небольшая гипертрофия клитора. Менструации могут появляться своевременно. Замедленное развитие молочных желез.

С началом полового созревания выявляются основные признаки заболевания, вызванные гиперпродукцией андрогенов: гипоменструальний синдром, месячные часто носят ановуляторный характер, возможна вторичная аменорея. Характерно первичное бесплодие.

По мере угнетения функции собственных гонад наблюдается синдром дефеминизации: прекращается дальнейшее развитие молочных желез, появляются симптомы маскулинизации (оволосение лица, бедер, вокруг сосков, по белой линии живота). В отличие от больных с простой вирильной формой адреногенитального синдрома, гирсутизм выражен умеренно, тембр голоса остается нормальным. Характерно появление сальности кожи, сыпи, угрей на лице и груди. Часто присоединяется ожирение.

При адреногенитальном синдроме периода пубертации наблюдается раннее (с 10-12 лет) оволосение на лобке и в подмышечных ямках. Молочные железы гипопластические. Оказывается незначительное увеличение клитора, сужение влагалища, гипоплазия матки. У большинства больных с первых же менструаций наблюдаются задержки от 1 до 4 месяцев, менструальный цикл ановуляторный. У многих больных развивается вторичный склерокистоз яичников, сопровождается более выраженным гирсутизмом и первичным бесплодием.

Адреногенитальный синдром у взрослых

Первые проявления после завершения периода полового созревания – гирсутизм, гипоолигоменорея, вторичное бесплодие, строение половых органов и развитие молочных желез нормальное. Однако менструальный цикл с манифестацией заболевания нарушается - становится ановуляторным, является единственным признаком вирилизации. Наблюдается рост волос на лице, вокруг сосков, на конечностях.  Характерной особенностью адреногенитального синдрома у взрослых есть скрытая кортикальная недостаточность - общая слабость, головная и мышечная боль, снижение работоспособности, наблюдается склонность к гипотензии в сочетании с признаками вегето-сосудистой дистонии.

Вернуться к содержанию

 

Диагностика заболевания

Пубертатные формы адреногенитального синдрома. Экскреция 17-КС с мочой повышена, уровень 17-ОКС в пределах нормы (истощение резервов глюкокортикоидной функции коры надпочечников неполное). Дифференциально-диагностическое значение имеет большой и малый тест подавления коры надпочечников глюкокортикоидами. Чаще при проведении пробы используется дексаметазон, выявляющий наиболее выраженное тормозящее влияние на выделение АКТГ. Вследствие приема дексаметазона быстро и значительно снижается выделение с мочой не только суммарных 17-КС, но и андростерона, дегидроэпиандростерона и прегнандиола.

Выраженность андрогенизации при данной форме адреногенитального синдрома не всегда соответствует экскреции 17-КС с мочой. Степень вирилизации зависит от повышения уровня тестостерона в крови, экскреции с мочой в чрезмерном количестве метаболитов 17-оксипрогестерона и прогестерона - прегнантриола и прегнандиола, поэтому определение тестостерона в крови и прегнантриола и прегнандиола в моче приобретает диагностического значения.

С помощью радиоиммунологический методов определяют уровень АКТГ крови.

Экскреция эстрогенов с мочой обычно повышена, но преобладают физиологически неактивные формы - эстрон и естрол.

Данные пневмопельвиографии у больных с пубертатной формой адреногенитального синдрома мало информативны. Возможно развитие вторичного склерокистоза, рентгенологическая разница в размерах матки и яичников увеличивается. При ранней диагностике пубертатных форм адреногенитального синдрома размеры надпочечников не изменены, у больных с развернутой клиникой определяется их умеренная гиперплазия.

Адреногенитальный синдром у взрослых 

Хотя уровень экскреции 17-ОКС может оставаться в пределах нормы, резервные возможности коры надпочечников при проведении функциональных проб с АКТГ (синактен) снижены. У больных старше 30 лет может быть снижен и базальный уровень экскреции 17-ОКС с мочой. Экскреция 17-КС при данной форме несколько повышается. С помощью дексаметазоновой пробы можно уточнить источник гиперпродукции андрогенов. 

При рентгенологическом исследовании матки, яичников и надпочечников существенных отклонений не обнаруживают.

Уровень 17-КС в моче при врожденном адреногенитальном синдроме в среднем равен 140 мкмоль / сутки (у здоровых 33 +5 мкмоль / сутки), ДЭА - 22 мкмоль / сутки (у здоровых 2,4 +1,0 мкмоль / сутки), прегнандиола - 40 мкмоль / сутки (у здоровых 3,3 +1,0 мкмоль / сутки), прегнантриола - 60 мкмоль / сутки (у здоровых 1,6 +0,3 мкмоль / сутки), тестостерона - 170 нмоль / сут (у здоровых 21 +2 мкмоль / сутки). Выделение андростерона в три раза превышало норму (у здоровых 13 мкмоль / сутки). Экскреция нейтральных 17-КС и продуктов метаболизма стероидных гормонов при пубертантного форме АГС и АГС взрослых изменялась в 2 раза и меньше, чем при простой вирилизующей форме.

Для всех больных адреногенитальным синдромом при нагрузке дексаметазоном характерно снижение уровня 17-КС и их фракций.

Большое значение в диагностике врожденной дисфункции коры надпочечников имеет семейный анамнез - наличие в семье детей, погибших в грудном возрасте при явлениях эксикоза и наличия неправильного строения наружных половых органов.

Дифференциальный диагноз 

Ятрогенная андрогенизация: аномалия развития половых органов у новорожденных может быть обусловлена ​​приемом матерью во время беременности андрогенов, эстрогенов или прогестерона. В дальнейшем симптомы вирилизации не прогрессируют.

Андростерома вызывает формирование вирильного синдрома у детей старшего возраста или взрослых. Возникновения опухоли у девочек (ранее имели нормальный женский фенотип и половые органы) вызывает формирование прогрессирующего гипертрихоза, увеличение клитора, огрубение голоса, гипертрофию скелетных мышц, ускоренный рост. Возникновение андростеромы у женщин вызывает прогрессирующую дефеминизацию. Больные приобретают мужской фенотип, увеличивается клитор, грубеет голос.

Типичным симптомом гормонально-активной опухоли надпочечников является резкое повышение уровня 17-КС в моче.  При инструментальных исследованиях (пневмосупраренография, ультразвуковое сканирование) определяется односторонняя опухоль надпочечников.

Кортикоандростерома вызывает формирование вирильного синдрома и преждевременное половое и соматическое развитие, поскольку наблюдается повышенная секреция как андрогенов, так и глюкокортикоидов.
Опухоли коры надпочечников отличаются "автономностью" - синтез ими гормонов не контролируется АКТГ, поэтому подавление аденокортикотропной функции гипофиза экзогенными глюкокортикоидами не приводит к снижению стероидогенеза опухолью: дексаметазоновые пробы отрицательные.
Вирилизующие опухоли яичников исключаются при гинекологическом исследовании, пельвиографии, проведении комбинированных проб (дексаметазон + хориогонин, инфекундин + преднизолон).

Синдром Штейна-Левенталя характеризуется сохранением женского фенотипа, умеренно выраженным гирсутизмом. Доминирующими симптомами являются нарушения менструального цикла, бесплодие, значительное увеличение яичников. Однако следует помнить о возможности вторичного склерокистоза яичников при адреногенитальном синдроме.

При врожденной форме адреногенитального синдрома половые органы могут находиться в интерсексуальных состоянии, и определить пол ребенка бывает очень трудно. Экспертиза половой принадлежности проводится на основании определения генотипа.

Вернуться к содержанию

 

Лечение заболевания

  Консервативное лечение

 Назначение глюкокортикоидов снижает продукцию АКТГ гипофизом и подавляет секрецию андрогенов надпочечниками, что сопровождается регрессией симптомов вирилизации: формируются вторичные женские половые признаки, появляются менструации, развиваются молочные железы и другие признаки женского фенотипа.

Половое развитие мальчиков также определяется временем начала лечения. Если прием глюкокортикоидов начато с 3-4-х лет, половое развитие соответствует возрастным нормам. Начало терапии в пубертатном периоде приведет к увеличению размеров яичек и полового члена только через несколько лет от начала систематической терапии.

Суточные дозы преднизолона определяются возрастом больных (1-3 года - 5 мг, 4-6 лет - 5-7 мг, 7-14 лет - 7-10мг, 15-18 лет - 10-15 мг). При врожденных формах адреногенитальный синдром преднизолон принимают пожизненно, поскольку даже кратковременная отмена препарата вызывает восстановление проявлений заболевания. В случае присоединения интеркуррентного заболевания дозу глюкокортикоидов увеличивают. Лечение проводят под контролем АД, роста, "костного возраста", уровня экскреции кортикостероидов.

При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома кроме глюкокортикоидов необходимо использование и минералокортикоидов - дезоксикортикостерон по 5 мг в сутки. С увеличением возраста пациента возможна компенсация только с помощью преднизолона и обогащенной натрием диеты. При возникновении надпочечникового кризиса доза препаратов и солевых растворов увеличивается.

При врожденном адреногенитальном синдроме целесообразна смена пола в соответствии с биологическим в любом возрасте - гормональная терапия сопровождается выраженной феминизацией больных с женским генотипом. Употребление андрогенов, прекращение приема глюкокортикоидов антифизиологично.


Хирургическое лечение

Лечение врожденных форм адреногенитального синдрома может включать и выполнение пластических операций по формированию наружных половых органов - резекция клитора, вскрытие урогенитального синуса, формирование малых половых губ. Хирургическая коррекция, феминизация, проводится не ранее, чем через год после начала лечения ГКС. Во время операции дозу гормонов увеличивают. Установление наличия опухоли в надпочечниках с клиническими признаками кортикоэстромы служит абсолютным показанием к хирургическому лечению. Объем операции зависит от размеров и характера роста опухоли. Можно применить удаление опухоли или эпинефректомию.

 Прогноз определяется характером патологического процесса.

Вернуться к содержанию

 

К каким врачам обращаться 


Эндокринолог

Гинеколог

Генетик
 

 

Использованная литература 

1.     Балаболкин М.И. Эндокринология. -М.: Универсум паблишинг, 1998. -352 с .

2.     Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство. - М.: Медицина. 2002. - 752 с.

3.     Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Андреева Е. Н, Арапова С. Д.  и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Руководство для практикующих врачей. / Под общ. ред. И. И. Дедова. Г. А. Мельниченко. - М.: Литера, 2006. - 1080 с.

4.     Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни органов эндокринной системи: Руководство для врачей. / Под ред. акад. РАМН, И. И. Дедова. – М.: Медицина, 2000. - 568 с.

5.     Клиническая эндокринология. Руководство для врачей. 3-е изд., испр. и доп. Под ред. Н. Т. Старковой. - СПб: Медицина, 2002 - 576 с.

6.     Чернобров А. Д. та ін. Стандарти діагностики та лікування ендокринних захворювань. / За ред. М. Д. Тронька. - К.: Здоров'я України. 2005. - 312 с.

7.     Тронько М. Д., Боднар П. М., Комісаренко Ю. І. Історія розвитку ендокринології в Україні. - К.: Здоров'я, 2004. - 68 с.

 

Вернуться к содержанию

 





Вверх