Заказать звонок
Звоните в Киев
Киев
Здоровье от А до Я
Здоровая жизнь
09.04.2014
Текст подготовлен: Алена Кондратенко
Бесплодие


Определение понятия (что это?)

Причины

Механизмы возникновения и развития (патогенез)

Клиническая картина (симптомы и синдромы)

Диагностика

Лечение

К каким докторам обращаться

Источники

 

 

 

Определение понятия

Бесплодным считается брак, что остается бездетным после 2 лет совместной половой жизни без применения контрацептивов. По данным ВООЗ, в мире насчитывается 8-9 % инфертильных семей, в пересчете на абсолютные цифры — это десятки миллионов случаев. В странах Восточной Европы на сегодня 10-15 % браков считаются бесплодными. Фертильность брака практически в одинаковой степени зависит от репродуктивной способности мужа и жены, хотя более частое бесплодие оказывается у женщин (60-65 % бесплодных браков).

 Вернуться к содержанию

 

Причины заболевания

Среди причин бесплодия главное место занимают воспалительные процессы в гениталиях и их последствия (больше 75 %). Чаще всего они обусловлены нелечеными или неадекватно лечеными специфическими процессами, вызванными бактериями (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз, гарднерелиоз), вирусами (герпес, цитомегалия) или самыми простыми (трихомониаз). Значительно реже это может быть неспецифическая флора —  кишечная палочка, стрептококки или стафилококки — она преимущественно лишь усложняет течение и прогноз специфических воспалительных процессов.

По данным ВООЗ, в связи с усовершенствованием методов идентификации, в последние годы значительно чаще начали обнаруживать хламидийную, герпетическую и  цитомегаловирусную инфекции. Хоть эти причины нельзя считать чисто  иммунологическими, они имеют четкий иммунологический компонент. Одним из самых весомых условий хронизации является недостаточная реакция иммунной системы на персистенцию возбудителя при отсутствии адекватной терапии, направленной на коррекцию этих расстройств. Наличие хронического воспалительного процесса еще больше углубляет существующие иммунологические расстройства, а те в свою очередь утруждают лечение бесплодия.

Выделяют такие причины женского бесплодия: сексуальные расстройства, гиперпролактинемия, органическое поражение гипоталамо-гипофизарной системы, аменорея из гипоестрогенией, олигоменорея, нерегулярный менструальный цикл с овуляцией, ановуляция, врожденные аномалии, непроходимость маточных труб, воспалительный процесс в малом тазе, эндометриоз, приобретенная патология матки, цервикального канала, труб, яичников, туберкулез, иммунологические причины, ятрогенные факторы, системные заболевания соединенной ткани, причина не установлена (нет лапароскопии), отрицательный посткоитальный тест, отсутствие видимой причины бесплодия.

 Вернуться к содержанию

 

 

Механизмы возникновения и развития заболевания (патогенез)

Иммунология репродукции 

Иммунная система осуществляет особенную защиту мужской и женской половых систем, которые обеспечивают продолжение рода (передачу генетической информации следующим поколениям). Важно, что мужская половая система функционирует подобно костному мозгу, постоянно возобновляя большое количество клеток, обеспечивая активность сперматогенеза. Женская половая система также осуществляет дифференцирование яйцеклеток, но в процессе овуляции не наблюдается феномен "избытка" женских половых клеток. Для оплодотворения яйцеклетки организм женщины не должен иммунологически уничтожать антигенные инородные мужские гаметы, а создавать им благоприятные условия.

Важно испытание для иммунного ответа в формировании репродуктивного иммунитета мужчин наступает в период полового созревания, когда начинают продуцироваться мужские гаметы, которых до того в организме не было. Существует два механизма защиты сперматозоидов:

1) гематотестикулярний барьер (анатомический, тканевый);

2) активная иммунологическая толерантность.

Гемато-тестикулярний барьер состоит из трех пластов: эндотелий капилляров, предельная оболочка (базальная мембрана), эндотелиально-мускульные клетки. Активная иммунорегуляция является сложной и определяющей в иммунологической защите сперматозоидов. Доминирующую позицию в ней занимают клетки Сертоли, для которых характерные определенные особенности:

• фагоцитарная активность;

• продукция супрессорных факторов, которые подавляют  пролиферацию лимфоцитов;

• индукция апоптоза активированных лимфоцитов.

Плазма семени, в которой находятся сперматозоиды, содержит «иммуноглобулин связывающий фактор», который замедляет презентацию АГ, фагоцитоз, уменьшает реактивность Т-лимфоцитов, В-, NK-, LAK-клеток, ослабляет цитотоксические реакции.

В эякуляте содержатся TGF-α и β, IL-1 β, IL-6, IL-8, растворимый рецептор к IL-2. Повышена их концентрация в семенной жидкости уменьшает подвижность сперматозоидов, увеличивает выход нейтрофилов из слизистых оболочек, а TGF- β  ослабляет образование цитокин-активированных клеток.

Клетки паренхимы яичек также подавляют презентацию антигену, формируют тесные контакты с лейкоцитами, которые проникли в ткань паренхимы, и не дают им активироваться. Все эти механизмы создают условия для выживания сперматоцита в организме мужчин.

Поддержание количественного уровня сперматозоидов тоже обеспечивается иммунными механизмами. В организме мужчины производятся медиаторы, которые имеются как в гонадах, так и в соматических тканях; трансформирующие факторы роста, инсулиновидный фактор роста (IGF), факторы роста эпидермиса (EGF) и фибробластов (FGF). Эти факторы обеспечивают возобновление количества половых клеток.

Таким образом, механизмы уклонения сперматозоидов от иммунологического надзора в мужском организме:

1. Иммунологическая толерантность, обусловленная низким порогом просачивания спермальных антигенов.

2. Иммуномодуляторные механизмы внутри яичек, такие как стероиды, макрофаги, супрессорные клетки, которые могут предотвращать активацию иммунологического распознавания.

3. Периферическая иммуномодуляция яичек: Т-супрессорные клетки в эпидидимисе (придатке яичка) и иммуносупрессорная активность семенной жидкости (в сперме выделен компонент «иммуноглобулин связывающий фактор» Immunoglobulin binding factor - IBF, который снижает активацию В-лимфоцитов и подавляет активность Т-хелперов, таким образом предотвращая продукцию антиспермальных антител в репродуктивном тракте).

В организм женщины во время полового  акта  попадают генетически чужие клетки — сперматозоиды. Известны 4  группы антигенов сперматозоидов, на которых реагирует иммунная система женщины:

- поверхностные антигены  - РН-20, РН-30, CLQR, CR3, FCR-R, CD46 (обеспечивают взаимодействие с яйцеклеткой);

- акросомные антигены  — проакрозин, акрозин, G-B 24, TLX  (имеют антикомплементарное действие, пенетрують прозрачную оболочку);

- ядерные — гистон, протамин (стабилизируют структуру нуклеосом, способствуют генерации антител);

- хвостовые — аксоном, белки  волокон, кольца и тому подобное  (обеспечивают двигательную активность).

Уклонение сперматозоидов от иммунологического надзора организма женщины осуществляется благодаря наличию поверхностного оболочечного антигена скаферина. Он не распознается иммунной системой женщины как «чужой», в результате чего полноценные, сильные сперматозоиды доходят к ампулярной части трубы и оплодотворяют яйцеклетку. Дойдя к яйцеклетке, сперматозоиды сбрасывают оболочечный антиген и яйцеклетка выбирает сперматозоид с наиболее чужеродными антигенами. Погибшие сперматозоиды выделяют в кровь факторы, подавляющие иммунную систему женщины в момент «раздевания» сперматозоида.

Ряд факторов в организме женщины предупреждают избыточную активацию иммунного ответа. Так в половом тракте происходит быстрое устранение антигенов сперматозоидов благодаря полинуклеарным фагоцитам, которые поглощают белки эякуляту. Во влагалищном секрете есть также значительное количество естественных антител широкого спектра действия (блокирующих антител), которые быстро покрывают поверхность сперматозоида, предупреждая образование специфических антител.

Определенные особенности гонад женщин также способствуют оплодотворению. Яичник в значительной мере отмежеван от доступа факторов иммунной систем, что обеспечивается тканевым барьером - оболочкой. Последний отделяет гранулоциты от окружающей стромы на этапе образования и раннего дозревания фолликулов. Фолликулярная жидкость составляет смесь фильтруемых и выделенных гранулоцитами веществ. В яичнике имеются факторы иммунной системы, в частности IL-1, IL-2, макрофагальний — колониестимулирующий фактор. Они регулируют дифференцирование зернистых клеток в яичниковой фолликуле.

Функция цитокинов тесно связана с осью гипоталамус-гипофиз-яичник. Так, IL-1замедляет выделение эстрадиола, а также лютеинизацию, IL-2 — образование прогестерона в недозрелых зернистых клетках яичников.

Прозрачная оболочка, которая окружает яйцеклетку, состоит из трех основных гликопротеидов: П01, П02, П03. П01 способствует фиксации сперматозоидов на оболочке. П02 соединяется трипсиноподобной протеазой на поверхности сперматозоида, который дает ограниченный протеолиз с последующим затвердением оболочки. П03 связывает  сперматозоид, а также индуктирует в нем акросомальные реакции.

В организме беременной женщины одновременно существует два трансплантата: плод и трофобласт. Иммунный ответ матери может быть направлен против каждого из них. В организме беременной  женщины оказываются антитела к разным антигенам  как  плода, так и трофобласта.

Трофобласт выполняет специфическую барьерную функцию относительно плода. В нем не только отсутствуют HLA-антигены, которые могли бы распознаваться иммунной системой матери или плода. Трофобласт может связывать и инактивировать антигены плода,  которые попадают у него, с помощью блокировочных антител матери. Функциональная активность лимфоидных клеток, которые попадают в трофобласт, тоже резко снижается за счет влияния местных иммуносупрессивных факторов.

В антигенном плане плод на 50% чужой для матери, а потому в ее организме происходят определенные изменения, которые обеспечивают формирование временной толерантности. С первых дней беременности зигота начинает продуцировать так называемый первичный белок беременности, который в первую очередь подавляет механизмы клеточного иммунитета. К иммуносупрессивным белкам принадлежит также плацентный мукополисахарид, который маскирует антигены плода и плаценты. Важна роль в предупреждении отторжения плода принадлежит также иммуносупрессивному белку TJ6. Этот белок предопределяет развитие апоптоза активированных лимфоцитов матери, которые могут повредить зародыш.

Уже с первых месяцев беременности система "зародыш-плацента" продуцирует б-фетопротеин, который проходя через плаценту, тоже подавляет работу иммунной системы матери, б1-, б2— и грамм-фетопротеины, в-протеин принадлежат к специфическим эмбрионным антигенам.

Исключительно важную роль при беременности играет прогестерон. Кроме важных регуляторных  функций, у него обнаруженные выражены иммуносупрессивные свойства.

Мощным фактором иммунологической защиты плода является децидуальна оболочка. Децидуальна оболочка матки, в которую вживляется бластоциста, является не только источником питания, но и иммунорегуляторной зоной. Супрессорные лимфоциты, макрофаги и Т-киллеры локализуются в ее капсулярном слое и взаимодействуют с элементами трофобласта. Децидуация эндометрию предупреждает процесс иммунологического отторжения плода.

После дозревания трофобласта он сам начинает продуцировать иммуносупрессивные факторы: хорионический гонадотропин, плацентный лактоген, значительное количество кортикостероидов.  Обнаружена также парадоксальная экспрессия антигенов HLA I классу (МЧС I класса) на трофобласты. Она заключается в присутствии на нем антигенов неклассических мономорфных генов (HLA-G, HLA-E, HLA-F) и отсутствия антигенов системы ABO (Нlа-а, HLA-B, HLA-O). На цитотрофобластичних клетках плаценты преимущественно оказываются антигены класса HLA-G.

На следующем этапе основную иммунобарьерную роль начинает исполнять плацента. Наличие родительских антигенов на плаценте превращает ее в своеобразный иммуносорбент, который защищает плод от гуморальных факторов материнской иммунной системы. Плацента будет сорбировать и поглощает из организма матери антитела к родительским НLА-антигенам. Размещенные в строме плаценты Fc-рецептори защищают плод не только от материнских антител, но и от не менее опасных иммунных комплексов. В свою очередь, зафиксированные на плаценте иммунные комплексы подавляют активность цитотоксических лимфоцитов и стимулируют рост плаценты.

Значительно снижается синтез Т-хелперами 1 типа фактора некроза опухолей, IL-2, г-IFN в организме матери. Именно INF является самым сильным разрушительным фактором для трофобласта. Лишь его влияния достаточно для деструкции клеток трофобласта.

Активация Т-хелперов 2 типа и синтез ими IL-4 -5, -10 еще больше усиливает иммуносупрессию в организме матери. Локально в матке эти клетки не только защищают плод, но и стимулируют рост клеток трофобласта и пролиферацию клеток плаценты.

Работа гуморального звена беременной женщины не подавляется, а качественно изменяется: блокируется продукция цитотоксических IgG2.

Значительно растет функциональная активность Т-супрессоров. Значительное их количество мигрирует в лимфатические узлы, которые дренируют матку. Соотношение CD4/CD8 во время беременности снижается в 1,5-2 разы, сравнительно с нормальными величинами этого показателя.

Крайне важным фактором вживления и последующего хода беременности является нормальный баланс цитокинов, особенно уровня IL-1. Эмбрион, который прошел в строму матки, начинает синтезировать собственный IL-1 для облегчения вживления. Одной из причин  низкой частоты вживления после экстракорпорального оплодотворения есть нарушение баланса между агонистами и антагонистами IL-1.

Важную роль в защите организма матери от иммунной системы плода играют лимфоцит-трофобласт перекрестные антигены — TA1 и TA2. Эти антигены оказываются на трофобласте, на поверхности лимфоцитов, а TA2  — еще и на поверхности сперматозоидов. Кроме того, TA-антигены являются дополнительными критериями для распознавания родительских антигенов женским организмом. Это необходимо для формирования нормальной беременности, образования плаценты. Сегодня считается, что именно TA-структуры запускают большинство процессов, которые предупреждают отторжение плода. Характерно, что указанные изменения синхронно происходят в организме матери и плода. Совместное влияние этих факторов обеспечивает формирование в организме матери умеренно выраженной общей иммуносупрессии и значительно более глубокой  — локальной. В тех случаях, когда в организме матери активируются Т-хелперы 1 типа, иммунный ответ на эмбрион предопределяет выкидыш.

Среди важнейших факторов, которые активируют иммунную систему матери, есть внутриматочные инфекции и медицинские аборты в анамнезе:

- внутриматочные инфекции на ранних сроках беременности способствуют активации Т-хелперов 1 типа и  "запуск" клеточных факторов агрессии относительно плода;

- неиммунологический аборт тоже оставляет после себя воспалительные иммунологические и гормональные изменения. Во время следующей беременности механизмы памяти обеспечивают включение тех же факторов и иммунологическое отторжение плода.

- внутриутробная инфекция, даже при условии ее субклинического хода, является самой частой причиной внезапных выкидышей на фоне клинически "благополучного" хода беременности.

Пусковыми моментами в таком случае являются:

- непосредственная активация синтеза простагландинов продуктами жизнедеятельности бактерий;

- стимуляция образования в организме матери и в плаценте противовоспалительных цитокинов — в первую очередь фактора некроза опухолей, IL-2, γ-INF.

Иммунология непроизвольного аборта (выкидыша)

Привычное невынашивание беременности  — это полиетиологическое заболевание, которое может предопределяться неблагоприятными условиями для вживления и плацентации, общим или локальным инфекционным процессом (TORCH-комплекс), аномалиями репродуктивного тракта, экстрагенитальной патологией матери, нейроендокринними расстройствами, хромосомными аномалиями у родителей или плода.

Антитела к чужеродным HLA-антигенам плода фиксируются на плаценте, что стимулирует в ней кровоснабжение и формирует полноценное её развитие. Эти комплексы на плаценте являются блокирующими и защищают плод от проникновения иммунных факторов матери в организм плода. Если супруги идентичны по HLA-антигенам (гомозиготы), то иммунная система матери не распознает антигены плода и не формирует блокирующие факторы иммунного ответа. Отсутствие сенсибилизации организма матери к плоду может привести к неполноценному развитию плаценты, в результате чего может произойти её отторжение и выкидыш. Иммунный конфликт при этом возникает из-за идентичности женщины и мужчины по 2 и более антигенам гистосовместимости (HLA-антигенам). Развитию выкидыша способствуют инфекции репродуктивного тракта, анатомические аномалии развития, тяжёлые заболевания сердечно-сосудистой системы и печени, гормональные нарушения и иммунеконфликтная беременность, наличие перекрестнореагирующих антигенов сперматозоидов и эмбриона. В развитии выкидыша играют роль и антитела к фосфолипидам (ложноположительная RW, антифосфолипидный синдром). Высокие титры этих антител нарушают плацентарное кровоснабжение и могут вызвать гибель плода.

Однако чаще всего в основе спонтанных абортов лежат следующие иммунные механизмы:

• слабое распознавание HLA-антигенов и недостаточная продукция блокировочных антител;

• продукция цитокинов или растворимых иммунных факторов, которым свойственное вредное влияние на плод или плаценту;

• продукция аутоантител к фосфолипидам, которые выполняют функции молекул адгезии и необходимые для сливания клеток в синцитий при формировании синцитиотрофобласта;

• продукция антиидиотипных антител, которые связывают блокировочные антитела.

Иммунология бесплодия

Ведущую роль среди иммунологических факторов в нарушениях репродуктивной функции в женщин играют уровни цитокинов в крови. Да, при дефиците гранулоцитарно-макрофагального колониестимулируещего фактора беременность может не наступить из-за отсутствия фертильности. Недостаток эпидермального ростового фактора, который вместе с IL-3 способствует имплантации бластоцита, приводит к нарушению развития бластоцитов и сосудов в матке. При отсутствии лейкемия-ингибирующего фактора имплантация оплодотворенного яйца может не наступить. IL-1 угнетает развитие бластоцита и прикрепление трофобласта, INF-γ угнетает бластоцитоз и способствует развитию трофобласта.

Среди основных иммунологических причин женской инфертильности выделяют такие:

1) вторичный иммунодефицит;

2) антигаметний (антиовариальный) иммунный конфликт;

3) антигаметний (антиспермальний) иммунный конфликт;

4) высокий уровень гистосовместимости между супругами.

Последние 2 состояния является причинами так называемого бесплодия супругов. Это значит, что как мужчина, так и женщина потенциально фертильные и могут иметь детей с другими партнерами, но они бесплодны именно в сочетании в такой семейной паре.

Вторичный иммунодефицит чаще всего сопровождается невозможностью зачатия, реже — повторными выкидышами на первых месяцах беременности. В подавляющем большинстве случаев он сопровождается воспалительными процессами гениталий (чаще всего —  сальпингоофорит в женщин и простатит у мужчин) специфического или неспецифического генеза. У женщин этот процесс, как правило, происходит на фоне эндокринных расстройств.

Развитию женского бесплодия способствует и появление в организме женщины антиспермальных антител, которые могут быть причиной нарушения акросомальной реакции. Так, акросома сперматозоида имеет 30 видов антигенов, на которые в организме женщины могут образовываться антитела, блокирующие их функцию. Чаще всего это происходит при попадании спермы в слепую кишку (анальный половой контакт) и при контактах во время воспалительных процессов в половой сфере женщины. Антиспермальные антитела в организме женщины блокируют подвижность сперматозоидов и препятствуют имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

К появлению антиспермальных антител в организме женщины приводят:

1. Нарушение целостности слизистых оболочек (химические способы контрацепции, воспаление).

2. Высокие цифры лейкоцитов, в т. ч. лимфоцитов, в сперме.

3. Сперматозоиды, связанные с антиспермальными антителами.

4. Высокий процент аномальных и “старых” сперматозоидов (при редкой половой жизни).

5. Попадание спермы в желудочно-кишечный тракт.

6. Попадание большого количества сперматозоидов в брюшную полость (особенности морфологии половых путей, неправильное проведение методов внутриматочной инсеминации).

7. Попытки экстракорпорального оплодотворения в прошлом (гормональный «удар» по гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, травма при заборе яйцеклеток).

8. Коагуляция эрозии шейки матки в прошлом.

9. Воспалительные процессы во влагалище.

Основные механизмы повреждающего действия антител:

- Вызывают снижение скорости движения и жизнеспособности спермиев.

- Нарушают функциональную целостность мембраны сперматозоидов.

- Снижают оплодотворяющую способность эякулята.

- Оказывают повреждающее действие на функцию предстательной железы.

- Препятствуют продвижению сперматозоидов и их пенетрацию через цервикальную слизь.

- Блокируют рецепторные участки на головке сперматозоида, ответственные за связывание с блестящей оболочкой яйцеклетки.

- Нарушают процесс капацитации сперматозоидов.

- Воздействуют на акросомальную реакцию, блокируя экзоцитоз кортикальных гранул.

Перед лечением такой пары необходимо провести как можно более полное обследование.

Иммунологические механизмы взаимоотношений мать-плод.

Сохранение беременности осуществляется за счет антигенной незрелости плода, защитных (протективных) свойств матки, отсутствия общей сосудистой системы матери и плода и повышения продукции глюкокортикостероидов для супрессии иммунного ответа матери.

Иммунологические конфликты во многих случаях служат основой патологии взаимоотношений мать-плод. Плод по существу является своеобразным аллотрансплантатом. Причины того, что в одних случаях беременность развивается нормально, а в других возникают иммунологически обусловленные осложнения, разнообразны. Многочисленные специфические и неспецифические факторы обеспечивают выживаемость плода, несмотря на его антигенную несовместимость.

К ним относятся:

- особая организация пограничных между матерью и плодом тканей (трофобласт, децидуальная оболочка);

- защитное влияние антител, вырабатываемых против специфических антигенов плода;

- блокирующее действие иммунных комплексов антиген+антитело на плаценте;

- общее супрессивное влияние на иммунные клетки плацентарных белковых и стероидных гормонов, возникших при беременности.

- супрессивное действие лимфоцитов плода;

- блокирующие антитела у беременных против HLA-DR антигенов плода.

Нормальное течение беременности обеспечивается определённым состоянием иммунной системы, при котором плод развивается нормально под влиянием изоантител, Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, привлекаемых в плаценту и выделяющих цитокины, стимулирующие рост и дифференцировку тканей плода. В этом заключается целесообразность несовместимости между матерью и плодом. Сдвиги в этой иммунологической сети, индуцированные различными факторами, могут привести к развитию патологии беременности. Причиной этого могут быть генетическая предрасположенность, обусловливающая особые варианты несовместимости (резус-антигены) и др. Некоторая степень иммунодепрессии при беременности, предохраняющая плод от гибели, обеспечивается гормональными и другими неспецифическими факторами. Целый ряд различных иммунологических показателей в течении беременности изменены (субпопуляции клеток, иммуноглобулины, реакция на антигены и аллергены). Еще более значительные изменения иммунореактивности выявлены при различной патологии беременности. При позднем токсикозе беременных обнаружена сенсибилизация лейкоцитов беременных к антигенам плода и плодных оболочек. Спонтанные первичные выкидыши и гибель плода могут обусловливаться наличием антифосфолипидных антител. Присутствие этих антител может сопровождаться тромбозами, тромбоцитопенией и другими признаками аутоиммунной реакции. Изучение уровня ЦИК при поздних токсикозах показало, что они могут явиться причиной иммунокомплексных поражений органов и тканей (почки — нефропатия, эклампсия, печень, сосуды, кожа).

Резус-конфликт, лежащий в основе гемолитической болезни новорождённых, является другим примером иммунопатологии беременности. Основой этого конфликта служит наличие у плода Rh (D) антигена и отсутствие его у матери. Образующиеся при этом в организме матери неполные IgG-антитела могут проникать через плаценту и вызывать разрушение эритроцитов плода. Методом выявления антирезусных IgG-антител является непрямая проба Кумбса.

Непрямая проба Кумбса — непрямой антиглобулиновый тест (обнаруживает неполные антитела) позволяет выявить атипичные антитела в крови, в том числе аллоантитела, к чужим антигенам эритроцитов. Свое название — непрямая — получила вследствие того, что реакция протекает в два этапа. Первоначально сыворотка крови больного, содержащая неполные антитела, взаимодействует с добавленным корпускулярным антиген-диагностикумом без видимых проявлений. На втором этапе внесенная антиглобулиновая сыворотка взаимодействует с неполными антителами, адсорбированными на антигене, с появлением видимого осадка. Переливание гомологичных (аллогенных) эритроцитов или беременность резус-отрицательной матери Rh (-) резус положительным плодом Rh (+) — наиболее частые причины образования этих антиэритроцитарных антител.

Таким образом, значимая роль иммунологических реакций в патологии репродукции свидетельствует о целесообразности изучения показателей иммунной системы и проведения таким пациентам иммуномодулирующей терапии.

Вернуться к содержанию

 

 

Клиническая картина заболевания (симптомы и синдромы)

Каждая пятая супружеская пара в нашей стране страдает бесплодием, причем у 20% бесплодных пар даже современный уровень диагностики не позволяет обнаружить патологические отклонения. Нарушения репродуктивной функции остаются необъяснимыми, несмотря на тщательное андрологическое и гинекологическое обследование. Благодаря успехам молекулярной и клеточной биологии количество таких пациентов удалось уменьшить за счет выделения группы с иммунологическим бесплодием: супружеские пары, в которых хотя бы у одного из партнеров выявляются антиспермальные антитела. Исследования последних лет доказали, что примерно 10-20% нарушений репродуктивной функции неясного генеза можно объяснить действием иммунных механизмов. Чаще всего это обусловливается наличием антиспермальних антител, реже — иммуногенетическими причинами (высокая степень совместимости семейной пары за  HLA-антигенами).

Относительное бесплодие может быть обусловлено нарушением функции центральной нервной системы и неполноценностью спермиев. Поскольку сперма и яйцеклетка обладают антигенами, иммунная реакция на них также может быть причиной бесплодия. Такое аутоиммунное бесплодие возникает у мужчин при нарушении гематотестикулярного барьера, приводящего к выработке антиспермальных антител. Антиспермальные антитела, связываясь с поверхностными антигенами сперматозоидов, могут нарушать функциональную активность этих клеток: препятствовать проникновению сперматозоидов через цервикальный канал в полость матки, обездвиживать сперматозоиды и вызывать их гибель. Они же способны препятствовать взаимодействию сперматозоида и яйцеклетки, блокируя поверхностные рецепторы сперматозоидов или ингибируя процесс акросомальной реакции. Кроме того, они могут приводить к патологии эмбриона, выявляемой на стадии преимплантации, и влиять на активность клеток трофобласта, снижая их пролиферацию и продукцию ими хорионического гена-дотропина.

Необходимо учитывать то, что время обследования по поводу бесплодия не должно превышать 2-3 месяца, а заказного лечения — 2 года со времени обращения в клинику. Супружескую пару необходимо предупредить, что средняя частота наступления  беременности после лечения бесплодия не превышает 40 %, а при наличии иммунологически обусловленной инфертильности — колеблется от 20 до 80 % в зависимости от причины и особенностей расстройства репродуктивной функции. На сегодня, даже после полного клинико-лабораторного обследования, причина бесплодия остается невыясненной у 5-8 % пар — не исключено, что у значительной части таких случаев причины тоже могут быть иммунологическими.

При первой же беседе с врачом супругам необходимо объяснить, что без полного поэтапного обследования, только после 2-3 визитов к специалисту, не стоит рассчитывать на успех.

Клинико иммунологическая характеристика вторичного иммунодефицита

Заподозрить наличие выраженного вторичного иммунодефицита можно еще до анализа результатов иммунограммы. Жалобы, которые укладываются в синдром быстрой утомляемости, — общая слабость, сонливость, повышенная утомляемость при незначительной физической нагрузке, неадекватная реакция при  эмоционально психической нагрузке,  головная боль, головокружение, снижение аппетита. Очень часто эти жалобы "приписывают" другим заболеванием, например хроническому аднекситу у женщин или простатиту у мужчин. В действительности эти симптомы не связаны напрямую с поражением гениталий, а предопределены иммунодефицитом, который, в свою очередь, может сопровождать хронические воспалительные процессы гениталий.

При анализе иммунограммы необходимо прежде всего обращать внимание на резко выраженные или неадекватные изменения показателей или их соотношений. Незначительные изменения могут быть следствием воспалительного процесса и отображать нормальную реакцию иммунной системы на специфическую или неспецифическую инфекцию. Неблагоприятным в прогностическом плане является расхождение клинической и иммунологической динамики при наблюдении или лечении (антибактериальные или противовирусные средства, противовоспалительная терапия). Очень часто иммунограмма позволяет окончательно отдифференцировать хронические воспалительные процессы от обменно-эндокринных расстройств. Чаще всего обнаруживают значительное уменьшение содержания Т-лимфоцитов, в первую очередь за счет Т-хелперов, при повышении уровня В-лимфоцитов. Характерное также нарастание содержания иммуноглобулинов классов М и G,  циркулирующих иммунных комплексов.

Комплексная оценка клинических и иммунологических данных позволяет обнаружить наличие вторичного иммунодефицита. Следует помнить, что некоторое снижение содержания Т-лимфоцитов на фоне роста числа В-клеток характерно для периода реконвалесценции после перенесенных воспалительных заболеваний, включая эпизоды банальных респираторных инфекций. Поэтому забор крови для иммунологического обследования следует проводить не раньше, чем через 2 недели после клинического выздоровления.

Антигаметный (антиспермальный) иммунный конфликт предопределяет развитие бесплодия в тех семьях, в которых причина инфертильности не обнаружена при обычных методах обследования. Отбор супружеских пар для иммунологического  обследования начинают с исключения других причин бесплодия.

В нормальных условиях женский организм обеспечивает состояние толерантности к сперматозоидам, накопленным в результате половой жизни. Существуют факторы риска, которые содействуют развитию сенсибилизации в женских родильных путях. К ним принадлежат инфекции местных половых путей. При долговременной половой жизни причиной иммунных реакций является молекулярное сходство между инфекционными факторами и сперматозоидами, или сосуществование шистосомоза,  микоплазмоза, трихомоноза и генитальных вирусов. Кроме этого, всевозможные патологические состояния шейки (эрозия, опухоль) или ее  трещины или надрез также нужно считать состояниями, которые влекут образованию антисперматозоидных антител.

Вернуться к содержанию

 

 

Диагностика заболеваний

Алгоритм обследования женского бесплодия должен прежде всего включать анализ клинико-анамнестичних  показателей. При опросе необходимо прежде всего обратить внимание на:

1) длительность бесплодия;

2) связь расстройств репродуктивной функции с разными факторами (воспалительные процессы, стрессовые ситуации, оперативные вмешательства, искусственное прерывание беременности);

3) характер менструальной функции у жены, включая время появления первые месячные;

4) наличие воспалительных изменений или их последствий в мочеполовой системе у мужа или жены;

5) наличие хронических экстрагенитальных заболеваний;

6) частота половых контактов (достаточным для зачатия считается 2 и больше контактов в месяц, если они приходятся на фертильний период цикла. Но в большинстве случаев супруги избегают психологического дискомфорта, связанного с необходимостью выбора определенного времени для половых отношений, — в таких случаях их необходимо не менее 8 в месяц);

7) психологическая ситуация в семье;

8) количество половых партнеров в прошлом у каждого из супружеской пары.

Заслуживает на внимание детальный анализ предыдущих попыток лечения по поводу бесплодия, поскольку супружеская пара попадает на прием к клиническому иммунологу, как правило, после длительного обследования и неоднократных попыток лечения у специалистов других профилей. К сожалению, не одиночными являются случаи ятрогенного предопределенного бесплодия. Например, препараты, которые использовались раньше, могут обусловить временные или постоянные расстройства процессов овуляции, которые, наслоившись на иммунологические причины, могут значительно затруднить лечение. Даже диагностические лечебные манипуляции, например, направленные на определение проходимости маточных труб, могут иногда ухудшить ситуацию — у таких женщин часто повышен риск развития воспалительных процессов  или их заострения. Часто декомпенсацию иммунологических причин могут обусловить другие факторы: от средств внутриматочной контрацепции до поствакцинальных осложнениий.

Обследование женщины проводится совместно с гинекологом,  при необходимости — сексопатологом и венерологом, и включает:

1. Придирчиво собраный анамнез.

2. Осмотр пациентки. Клиническая оценка фертильности женщины при обзоре включает определение типа телосложения (соматотип), соотношения массы тела и роста, проводится оценка развития вторичных половых признаков (степень и характер оволосения и развитие молочных желез). Гинекологический обзор дает значительный объем информации и способствует верификации диагноза. При этом обязательными компонентами обзора должны быть кольпоскопия или микрокольпоскопия при первом же обзоре пациентки. Эти методы позволяют обнаружить признаки кольпита, эндоцервицита, цервицита или эрозии шейки матки, которые часто, будучи предопределенные персистенцией возбудителя на фоне вторичного иммунодефицита, могут стать причиной бесплодия.

3. Тесты функциональной диагностики, которые используют для ориентировочной оценки гормональной активности яичников и наличия овуляции.

4. Биохимический анализ крови,  включая сахар крови.

5. Бактериологический анализ: мазок — для выявления гонококков и трихомонад; анализ выделений из влагалища — для идентификации гонококков, хламидий, уреоплазм, микоплазм и неспецифической флоры; анализ соскоба слизистой оболочки шейки матки — для выявления хламидий и гарднерел.

6. Обзорный рентгеновский снимок органов малого таза, как правило, малоинформативный, а потому преимущество часто предоставляется метросальпингографии.

7. Гормональные исследования: определение уровней фоликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, пролактина, эстрадиола, тестостерона, тиреотропного гормона, ТЗ и Т4, а также сульфата дегидроепиандростерона. Одноразовое определение уровня гормонов редко бывает достаточно информативным, а потому их определяют в динамике — как правило на 5-7-й, 13-15-й и 20-21-й дни цикла. Понятно, что при значительном сокращении или удлинении длительности цикла необходимо проводить соответствующую коррекцию.

8. Для уточнения состояния разных ланок репродуктивной системы или их резервных возможностей выполняют гормональные пробы. В зависимости от подозреваемого процесса это могут быть пробы с прогестероном, естрогенами, клостильбегитом, гонадолиберином, дексаметазоном.

9. Иммунологический анализ обязателен как для мужа, так и для жены.

10. Определения в крови уровня антиспермальных антител.

В отличие от мужчины, забор крови у женщины лучше всего проводить в середине первой (фоликулиновой) фазы цикла. В период овуляции в результате максимального уровня стероидов в организме женщины снижается число Т-хелперов, которое может искажать результаты иммунограммы. Недопустимо проводить иммунологическое обследование менее, чем за 5 дней до начала и менее, чем через 5 дней по окончании месячных.

Обследование мужчины проводится совместно с урологом, при необходимости  — сексопатологом и венерологом. Оно включает:

1. Детальный анамнез.

2. Осмотр пациента.

3. При необходимости — консультация психолога.

4. Биохимический анализ крови, включая сахар  крови.

5. Бактериологический анализ: мазок — для выявления гонококков и трихомонад; анализ выделений из уретры — для идентификации гонококков, хламидий, уреоплазм, микоплазм и неспецифической флоры; анализ соскоба слизистой оболочки уретры —  для выявления хламидий и гарднерел. Наличие некоторых возбудителей (хламидии, вирусы герпеса и цитомегалии) свидетельствует о выраженном иммунодефиците, поскольку они проявляют иммуносупрессивное влияние.

6. Рентгеновский снимок органов малого таза.

7. Ультразвуковое обследование органов малого таза.

8. Серологический анализ крови на наличие антител к хламидиям, уреаплазм, микоплазм, токсоплазм, вирусов герпеса и цитомегалии иммуноферментным методом.

9. Спермограма позволяет обнаружить патологию сперматозоидов, поскольку у некоторых представителей мужского пола может начаться иммунный ответ, направленный против собственных сперматозоидов. Особенно хорошо изученный ответ гуморального типа, однако элементы клеточного иммунного ответа и выделенные цитокины также имеют повреждающее влияние на мужские гаметы. Во многих случаях обнаруженные антисперматозоидные антитела возникают без явной причины, а попытка обнаружить их является частью диагностики с целью выяснения механизмов бесплодия. Особенная угроза появления ответа против сперматозоидов существует у гомосексуалистов. Очевидно причиной такого иммунного ответа может быть прорыв барьера кровь-яичко травматическим фактором (в том числе неправильное выполнение диагностической олигобиопсии), вывих яичка, усиленная подвижность гонад, крипторхизм. Изменения температуры, при которой происходит сперматогенез, в результате нарушенных условий кровообращения (например, в случае варикоза канатика или крипторхизма) тоже могут способствовать нетипичной экспрессии антигенов.

Таким образом, основными состояниями, способствующими формированию в организме мужчины антиспермальных антител являются:

1. Травмы яичка, мошонки, варикоцеле (расширение вен, окружающих семенной канатик).

2. Крипторхизм; инфекции (хламидии, микоплазмы, вирусы герпеса и папилломавируса), онкология.

3. Закупорка семявыносящих путей.

4. Операций на брюшной полости.

5. Тяжелые гнойные инфекции брюшной полости, при которых может произойти травма семенных канатиков.

6. Вибрация (велосипед, мотоцикл).

Травма спинного мозга и врожденный агенез семяпровода могут быть причинами склонности к возникновению антисперматозоидных антител. Вирусно-бактериальные инфекции, особенно воспаление околоушной железы в возрасте полового созревания, это сильные факторы риска мужского бесплодия. Индукционным фактором синтеза антител является антиконтрацептивная операция перерезания и/или перевязывания семяпроводов. Невзирая на дальнейшую реконструкцию семяпроводов, около 50 % пациентов, которые имели такую операцию, остаются навсегда бесплодными по причинам иммунного характера.

Антисперматозоидные антитела могут возникать на разных "уровнях" иммунной системы. Антитела из сыворотки могут проникать в плазму спермы и покрывать поверхность сперматозоидов (и этим осложнить контакт с яйцеклеткой). У мужчин существует также активный ответ гуморального типа — антитела Іgа, которые возникают локально и могут находиться на поверхности семенных канальцев, в уретре, в сперме, не  проникая в кровообращение. Поэтому выявление антисперматозоидных антител должно включать как антитела, которые покрывают поверхность сперматозоида, так и свободные антитела в сыворотке и в сперме.

Необходимо отметить, что у здоровых мужчин антитела необходимы для резорбции сперматозоидов и фагоцитоза в семенных пузырьках (при воздержании). Нарушение гемато-тестикулярного барьера открывает доступ крови к тканям яичка и формированию иммунного ответа на сперматозоиды и ткани яичка. Деструкция в системе семявыносящих протоков ведет ко вторичным иммунным поражениям в пределах семенных канальцев, вовлекающим клеточно-специфические реакции на всех стадиях сперматогенеза и приводящим к появлению антиспермальных антител. Недостаточность механизма мимикрии приводит к контакта спермальных антигенов с иммунной системой и выработке антиспермальных антител, как в мужском, так и женском организме. К снижению жизнеспособности сперматозоидов и нарушению механизма мимикрии приводят нарушения процессов сперматогенеза (в яичке) или функционального созревания спермиев (в эпидидимисе), вызванные различными причинами (воспалительные заболевания, варикоцеле, крипторхізм, эндокринная патология).

Показаниями для определения в крови уровня антиспермальных антител могут служить:

1. Измененные показатели спермограммы:

- агрегация и агглютинация сперматозоидов;

- низкая подвижность;

- феномен «движения на месте» сперматозоидов;

- низкая жизнеспособность спермы.

2. Отклонения в посткоитальном тесте:

- малое количество сперматозоидов в цервикальной слизи;

- низкая подвижность;

- явление дрожания сперматозоидов в посткоитальном тесте;

- отрицательный посткоитальный тест.

3. Отрицательный тест взаимодействия сперматозоидов и шеечной слизи in vitro.

4. Неудачи или низкие показатели при экстракорпоральном оплодотворении.

5. Необъяснимое бесплодие в обследованных супружеских пар.

После анализа иммунограммы проводят качественные тесты на наличие иммунного барьера в цервикальной слизи. До таких исследований относятся: посткоитальный  и фракционный посткоитальний тест, тест контакта спермы и цервикальной слизи. Почти в половине случаев бесплодия неустановленной этиологии обнаруживают антиспермальные антитела в секрете канала шейки матки, маточных трубах (локальные антитела), перитонеальной жидкости (полученной во время пункции или  лапароскопических манипуляций), сыворотке крови (общие антитела) или сперме (антиспермальные аутоантитела). Антиспермальные антитела в организме женщины могут быть индуцированными (синтезироваться в ответ на сенсибилизацию сперматозоидами мужчины) или предсуществующими, что случается несколько реже (переливание крови или биопрепаратов).

Посткоитальный тест дает информацию о  правильности техники полового акта, о качестве и количестве  цервикальной слизи,  о способности спермиев мигрировать в цервикальной слизи, а также ориентировочные данные о наличии овуляции, качестве спермы и наличии антиспермальних антител. Тест проводится в овуляторний период и заключается в заборе цервикальной слизи через 2-3 ч после коитуса. При микроскопическом анализе мазка определяют активность и подвижность сперматозоидов.

Фракционный посткоитальный тест необходим для оценки взаимодействия влагалищного содержания, экзо- и эндоцервикальной слизи со спермой. Исследуемый материал берется отдельно из заднего свода, внешнего зева и цервикального канала. Каждая порция материала оценивается отдельно, а капля из заднего свода дает информацию о наличии спермиев. Тест проводится в течение нескольких менструальных циклов.

Тест контакта спермы и цервикальной слизи более информативен и достаточно прост. Он проводится на предметном стекле или в плоском капилляре и заключается в определении глубины проникновения спермиев в цервикальной слизи и сохранение подвижности сперматозоидов. Эффект сравнивается с результатами обследования фертильной донорской спермы.

В сперматозоидах и семенной жидкости содержатся идентичные видоспецифичные и групповые антигены, которые могут предопределять иммунизацию не только при парентеральном введении,  но и при  попадании во влагалище. Крайне важным фактором бесплодия является наличие антиспермальних антител именно в цервикальной слизи. В иммунологической агрессии цервикальной слизи основную роль играют локальные антиспермальні антитела. Благодаря поливалентности антиспермальних антител одновременно фиксируются с волокнами цервикальной слизи и антигенные детерминанты поверхностной мембраны сперматозоидов. В итоге сперматозоиды теряют подвижность.

Среди антигенов сперматозоидов можно выделить сорбированные и экспрессованные (собственные). На их поверхности оказываются антигены эритроцитарных систем — АВО, резус. На значительной части сперматозоидов обнаруженны HLA-антигены І и II классов. Их наличие может способствовать сенсибилизации женщины к антигенам гистосовместимости мужчины.

Кроме антигенов, которые могут замовлювати развитие сенсибилизации и способствовать образованию антиспермальних антител, на поверхности сперматозоидов есть  и защитные (протекторные) антигены. К  ним принадлежит скаферин, какой сорбируется на сперматозоидах и защищает их от иммунного конфликта в женских половых органах. Антигены скаферина, цервикальной и внутриматочной слизи подобны по структуре, а это обеспечивает нормальную миграцию сперматозоидов  по половым путям и процесс оплодотворения. Сперма здорового мужчины имеет иммуносупрессивное влияние и антикомплементарную активность, которая предупреждает сенсибилизацию организма женщины к мужским гаметам.

Еще один тип спермальних антигенов — это структуры, которые способствуют связыванию сперматозоида с яйцеклеткой. К ним принадлежит МА-И антиген, родственный с  рецептором в прозрачной зоне яйцеклетки. Взаимодействие антигена с рецептором происходит в процессе проникновения сперматозоида в яйцеклетку и способствует оплодотворению.

Среди факторов, которые способствуют сенсибилизации женщины к спермальным антигенам и выработке антител, важнейшими являются хронические воспалительные процессы женских гениталий, диспластические, эрозийные  процессы, наличие травм или микротравм слизистой оболочки влагалища и шейки матки. Важным провокационным фактором являются половые контакты во время менструаций. Как правило, вероятность образования антиспермальных антител и их титр растет пропорционально увеличению продолжительности жизни в браке или половых отношений.

Кроме сенсибилизации организма женщины к антигенам сперматозоидов или семенной плазме, возможно развитие автоиммунных реакций на эти же антигены в организме самого мужчины. Как правило, провокационными факторами могут быть хронические воспалительные процессы мочевыводящих путей, травмы и хирургические вмешательства, прием некоторых медикаментов, вирусные инфекции. Известно, что часть тестикулярных и спермальних антигенов относится к так называемым забарьерным антигенам, отмежеванным в норме от иммунной системы. Чаще всего автоантиспермальный конфликт опосредствует образованием аутоантител классов A, G, Е, реже — клеточно-опосредствованными механизмами цитотоксичности.

Спермаглютинины. Иммуноглобулины класса G проявляют аглютинирующие свойства при титре 1:32 и больше. Уже при титре 1:64 сперматозоиды склеиваются "хвост к  хвосту" (при наличии  антиспермальних антител у женщины у цервикальной слизи сперматозоиды в большинстве случаев агглютинируют  "головка к головке"). При небольшом количестве спермаглютинины могут достаточно плотно фиксироваться на сперматозоидах и не определяться в спермальной жидкости. В таких случаях их можно обнаружить в реакции иммунофлюоресценции с помощью моноклоновых антител. В целом спермаглютинины обнаруживают достаточно редко, особенно у женщин. Чаще всего эффект агглютинации проявляется при сорбции на поверхности сперматозоидов микробных антигенов. В реакции спермаглютинации не принимает участие комплемент.

Спермоиммобилизирующие  и спермоцитотоксичные антитела  В отличие от спермаглютининов, эти антитела (классов IGA, М, G) часто синтезируются локально и действуют во внутриматочном секрете или шейной слизи. При их наличии по большей части в качественных тестах обнаруживают так называемые "манежные" сперматозоиды  — с движениями по кругу и "качалки" — с колебательными движениями. Эти антитела не только блокируют продвижение сперматозоидов, но и часто предопределяют их разрушение путем активации комплемента, блокируют процесс проникновения сперматозоида в яйцеклетку.

Количественные тесты для определения локального иммунного барьера проводятся в специализированных лабораториях и нуждаются в соответствующем оборудовании. Для качественной оценки спермаглютинуючих антител выполняют микроагглютинационный тест Фриберга. Он проводится в день овуляции и дает возможность определить степень сенсибилизации женщины как к сперматозоидам ее партнера, так и фертильным донорам (контрольные пробы). Множественная перекрестная сенсибилизация организма женщины  к многим образцам спермы наблюдается редко, преимущественно у проституток. Для проведения проб забирают образцы нескольких сред — крови мужа и жены, эякулята, цервикальной слизи, внутриматочного секрета, а при необходимости — перитонеальной жидкости, для каждой пробы готовят разведение.

Позитивные титры реакции для шейной слизи — 1:16, для крови — 1:32, для семенной плазмы — 1:64. Определение титров в динамике позволяет следить также и за эффективностью лечения.

Спермоиммобилизирующий тест Изоджима также проводится  в день овуляции. Условием проведения теста является отсутствие патоспермии у партнера (в 1 мл спермы должно содержаться больше 40 млн сперматозоидов, из них не менее 70% подвижных). Для выполнения исследования применяют шейную слизь, эякулят и сыворотки крови супругов. В качестве контрольных используют человеческую сыворотку, сенсибилизированную к сперматозоидам и нормальную человеческую сыворотку, в которой комплемент инактивирован прогреванием до 56°С в течение 30 мин. Аналогично инактивируют сыворотки мужчины и женщины. Сыворотку морской свинки применяют как источник комплемента.

Учет реакции проводят после 1 ч инкубации во влажной камере при температуре 37 °С путем подсчета сперматозоидов, которые проникли в шейную слизь в 2 полях зрения.

Для отличной оценки реакции необходимо выявление больше 25 активнодвигающихся сперматозоидов, из них лишь менее 25 % могут быть "качалками". При наличии меньше, чем 25 клеток, результат теста считается удовлетворительным, до 15 клеток — плохим. При отсутствии пенетрации сперматозоидов в шейную слизь реакция оценивается как отрицательная.

Такой результат говорит о выявлении спермоиммобилизирующих или спермцитотоксических антител. Диагностически важным является также больше, чем двукратное уменьшение количества активных сперматозоидов сравнительно с контрольной (донорской) спермой.

В том случае, если феномены "качания" или "манежных движений" оказываются  больше, чем в 25 % сперматозоидов, то это свидетельствует о наличии именно спермоиммобилизующих антител.

Наличие аутоантител к женским гаметам (преимущественно к антигенам прозрачной зоны яйцеклетки) на практике оказывается достаточно редко, что, очевидно, связано со сложностью диагностических процедур, направленных на получение яйцеклетки. В связи с широким внедрением во врачебную практику, в том числе гинекологическую, лапароскопической техники, число таких пациенток, очевидно, будет расти. Западные експерты-репродуктологи считают, что частота таких случаев приблизительно одинакова с частотой образования антиспермальних аутоантител у мужчин.

Наличие аутоантител к антигенам прозрачной зоны может быть причиной бесплодия или привычных ранних (так называемых яичниковых) выкидышей, даже если они присутствуют в небольших количествах.

Заподозрить такой тип бесплодия можно после исключения других возможных причин инфертильности. Риск развития такого процесса растет при выявлении склонности у женщины к аутоиммунному конфликту в целом (детекция автоантител к ядрам или другим компонентам клетки, органоспецифических аутоантител, выявления HLA-B8,  DR3, DR4, резистентных к лечению вторичных иммунодефицитов по гипосупрессорному типу).

Возможность развития иммунного конфликта против гамет или зародыша растет также при уменьшении активности физиологических супрессорных механизмов: β-2-микроглобулина, хориогонина, прогестерона, трофобластического β- и γ-глобулинов, а также иммунологических  супрессорных механизмов — Т-супрессоров, блокировочных антител.

Вернуться к содержанию

 

 

Лечение заболевания

Консервативное лечение

Лечение привычных иммунологических выкидышей. Стойкий клинический эффект обеспечивает иммунизация женщины лимфоидными клетками мужчины или полового партнера. При этом лечение должно проводиться к оплодотворению и в процессе беременности для развития достаточного иммуносупрессивного потенциала и обеспечения.

Процесс лечения заключается в введении женщине приблизительно 108 лимфоцитов мужчины (реже применяют лимфоциты донора). Многолетний опыт применения этой процедуры во всем мире подтвердил его эффективность не только в профилактике спонтанных выкидышей, но и в их лечении — при появлении первых клинических проявлений угрозы прерывания беременности.

Иммунизация женщины аллогенными лимфоцитами обеспечивает умеренную сенсибилизацию ее организма к трофобластам. На фоне умеренной предыдущей сенсибилизации легче формируется иммунологическая толерантность. Возобновляется способность лимфоцитов матери распознавать антигены эмбриона и продуцировать блокировочные факторы.

Лечение латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода. Лечение состоит из четырех этапов. На первом этапе назначают даларгин по 2 мг внутримышечно ежедневно курсом 10 дней. Через месяц от первого, на втором этапе, назначают поливалентный иммуноглобулин по 25 мл внутривенно капельно через день 3 раза. Через месяц от второго, на третьем этапе, назначают тималин по 1 мл внутримышечно ежедневно курсом 10 дней. Через месяц от третьего, на четвертом этапе, проводят дискретный плазмаферез через день 3 раза. Способ обеспечивает такую иммунокоррекцию, которая способствует выведению вируса герпеса из организма и последующему вынашиванию плода.

Лечение иммунного конфликта против гамет или зародыша. Первым этапом в подавляющем большинстве случаев должна быть кондомотерапия — применение презервативов при половом акте в течение 4-6 месяцев.

Как базисное лечение, кроме коррекции сопутствующих воспалительных и гормональных процессов, часто применяют детоксицирующие (эфферентные) средства. Преимущество обычно предоставляют длительным курсам ентеросорбентов как простым для приема, так и эффективным препаратам.

У многих пациентов средствами выбора являются десенсибилизирующие средства. При этом, как правило, назначают длительным курсом задитен и антигистаминые препараты. При подтверждении участия  комплемента в  патологическом процессе (выявление спермоиммобилизирующих или спермоцитотоксических антител) применяют низкомолекулярные препараты гепарина.

Среди физиотерапевтических процедур преимущество отдают лазеротерапии; транспрямокишечной у мужчин и трансвагинальной у женщин. Эффективность медикаментозного и физиотерапевтического лечения более высока при применении их у женщин в I фазе цикла.

Иммуносупрессивная терапия назначается лишь при наличии аутоантител (к сперматозоидам у мужчин или к прозрачной зоне — у женщин), хоть такое лечение не всегда бывает эффективным.

Высокая степень гистосовместимости между супругами является естественном механизмом, который уменьшает вероятность оплодотворения при инцесте. Однако в некоторых случаях матримониальная замкнутость популяции (выбор партнера для брака лишь среди строго ограниченного контингента) в результате географических, национальных, религиозных или профессиональных причин может предопределять создание таких браков. В целом, около 3 % случаев инфертильности обусловлено этим механизмом.

Для срабатывания механизмов высокой гистосовместимости нет необходимости в полной идентичности за основными алелями — иногда наличию так называемых перекрестнореагирующих групп (CREG, КРЕГ — Крос-реагирующие Группы), которые  характеризуются одинаковой последовательностью аминокислотных остатков.

Лабораторно диагноз можно подтвердить путем Нlа-типирования супружеской пары.

Как правило, такие случаи не поддаются лечению. Возможным выходом из ситуации является использование донорской спермы или донорской яйцеклетки на фоне заместительной терапии. Подобные процедуры  проводятся лишь за юридически зафиксированным согласием супругов.

Целью коррекции вторичного иммунодефицита у таких пациентов является:

1) содействие элиминации патогенной микрофлоры при хронических воспалительных процессах (в первую очередь это касается вирусов и внутриклеточных паразитов);

2) нормализация сперматогенеза у мужчин;

3) уменьшение вероятности "яичниковых" выкидышей — тех, которые случаются в первые 8-10 недель беременности.

Коррекция вторичных иммунодефицитов при лечении больных на бесплодие предусматривает такие особенности:

1) иммунотропные средства применяются на фоне средств, направленных на коррекцию воспалительных или эндокринных расстройств;

2) первым этапом иммунотерапии часто бывает применение энтеросорбентов (детоксикация позволяет предупредить развитие обезображенных реакций на следующий прием медикаментов) и ферментных средств (препараты типа вобензима, флогензима, рибатрана или экстраназе оптимизируют влияние антибактериальных и противовирусных факторов на внутриклеточные паразиты, предупреждают образование спаек или способствуют их рассасыванию). Энтеросорбенты и средства системной энзимотерапии косвенно оптимизирующе влияют на работу иммунных механизмов. Если сорбенты применяют в течение 7-10 дней, то ферментные средства назначаются не менее, чем на 4-6 недель;

3) среди иммунотропных препаратов, которые назначаются на следующем этапе, преимущество следует предоставлять биогенным стимуляторам (Плазмол, алоэ,  ФШС, стекловидное тело)  или  иммуномодуляторам растительного происхождения (родиола, элеутерококк, эхинацея, аралия, с осторожностью — препараты женьшеня);

4) назначение нестероидных  анаболиков (метилурацила или уридинтрифосфата) помогает предупредить притеснение синтеза иммуноглобулинов при лечении антибиотиками;

5) специфическая иммунизация гоновакциной, триховаксом или аутовакциной проводится лишь после предыдущей детоксикации и иммунокоррекции, а также  при наличии сниженной реактивности (гиперсупрессорный вариант иммунного ответа);

6) тимомиметики и средства терапии адопции у этой категории пациентов применяются крайне редко, преимущественно после 40 годов;

7) с целью иммунореабилитации таким больным часто назначают физиотерапевтические процедуры — лазеро- или магнитотерапию;

8) с целью улучшения регуляторных связей между иммунной и эндокринной системами при наличии комбинированных расстройств назначают  эпиталамин. Важно вспомогательное значение в этом случае играют большие дозы витамина Е;

9) для получения достоверных результатов  повторное иммунологическое обследование проводится через 6-8 недель после завершения иммунокоррекции.

Особенно осторожным должно быть назначение гормональных препаратов на фоне иммунодефицита, поскольку немотивированное их назначение, особенно в больших дозах или в течение длительного времени, может углубить дисфункцию иммунной системы.

 

Вернуться к содержанию

 

 

 

К каким докторам обращаться  

Гинеколог

Уролог

Репродуктолог

 

 

Использованная литература

1. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник/ Г.М. Дранік, О.С. Прилуцький, Ю.І. Бажора та ін. ; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров’я, 2006.- 888 с.

2. Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В. Клінічна імунологія і алергологія.- Вінниця: Нова книга, 2006, 504 с.

3. Андрєйчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005.- 372 с.

4. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие/ Под ред. А.В. караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002.- 651 с.

5. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 376 с.

6. Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. – М.: БИНОМ.Лаборатория знаний, 2007.- 329 с.

10. Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2001. – 576 с.

Вернуться к содержанию

 





Вверх