Замовити дзвінок
Звоните в Киев
Киев
Здоров’я від А до Я
Здоровий спосіб життя
03.02.2014
Текст підготовлено: Алена Кондратенко
Імунітет

2010041514560001

Визначення поняття (що це?)

Причини

Механізми виникнення та розвитку (патогенез)

Клінічна картина (симптоми та синдроми)

Діагностика

Лікування

До яких лікарів звертатись

Джерела

 

 

Визначення поняття

Реакції імунітету завжди спрямовані на підтримку фенотипного гомеостазу організму і елімінацію чужорідних молекул, але супроводжуються пошкодженням власних тканин організму - запаленням. Однак вони не є єдиним проявом функцій системи імунітету, для якої характерний постійний "фоновий" рівень активності. На фізіологічному рівні система імунітету працює безперервно, формуючи нові клітини, імуноглобуліни і цитокіни; її "фонове" фізіологічне функціонування підтримується стимуляцією постійно персистуючих на шкірі і слизових оболонках мікроорганізмів (вірусами, бактеріями, грибами). Активна взаємодія з ними, постійна їх елімінація, попередження їх генералізації, "нагляд" за ними - запорука здорового організму і показник нормальної елімінуючої функціїі системи імунітету.

Протиінфекційний набутий - адаптивний імунітет виникає протягом життя внаслідок стимуляції клітин системи імунітету антигенами мікроорганізмів або отримання готових імунних факторів. Тому він буває природним і штучним, кожен з яких може бути активним і пасивним.

Природний активний імунітет з'являється в результаті контакту зі збудником (після перенесеного захворювання або після прихованого контакту без прояву симптомів хвороби).

Природний пасивний імунітет виникає в результаті передачі від матері до плоду через плаценту (трансплацентарний) або з молоком готових захисних факторів - лімфоцитів, антитіл, цитокінів і т.п.

Штучний активний імунітет індукується після введення в організм вакцин, що містять мікроорганізми або їх субстанції - антигени.

Штучний пасивний імунітет створюється після введення в організм готових антитіл або імунних клітин. Такі антитіла містяться в сироватці крові імунізованих донорів або тварин.

Відмінності набутого імунітету:

■ специфічний до певного патогену (бактерії, віруса);

■ специфічність залежить від наявності імунних Т- і-В-клітин пам'яті, що несуть специфічні рецептори і/або від присутніх антитіл;

■ посилюється при повторних контактах з патогеном;

■ може супроводжуватися гіперчутливістю (алергією) до патогену;

■ виникає після контакту системи імунітету з патогеном, супроводжуючись (чи ні) клінічними симптомами захворювання; може індукуватися відповідними вакцинами.

Таким чином, основними функціями імунної системи є: захист організму від патогенних мікробів і протипухлинний нагляд. У виконанні цих функцій беруть участь як механізми неспецифічного захисту, так і специфічна імунна відповідь на конкретні інфекційні або пухлинні антигени. Специфічна імунна відповідь підсилює механізми неспецифічного захисту, робить їх більш цілеспрямованими.

Повернутись до змісту

 

 

Причини захворювання

Зв'язок між дефектами імунної відповіді і схильністю до інфекційних процесів представлена в таблицях 1 і 2.

Таблиця 1. Зв'язок між дефектами імунної відповіді і схильністю до інфекційних процесів (Б. Пухлик, 1992)

Ланка імунітету

Ознаки інфекційного ураження

 

 

Шкіра та слизові оболонки

Органи дихання

ЛОР-органи

Органи травлення

Менінгіт, сепсис

Гуморальна

Гнійне ураження

Бронохоектази

-

+

+

Клітинна

Вірусні, грибкові

-

-

+

-

Комбіновані

Гнійні, вірусні

Запально-гнійні

-

+

+

Фагоцитоз

Гнійні

-

Гнійний отит

-

+

Комплемент

Гнійні

-

Гнійний отит

-

-

 

Таблиця 2. Зв'язок між дефектами імунної відповіді і схильністю до неінфекційних процесів (Б. Пухлик, 1992)

Ланка імунітету

Ознаки неінфекційного ураження

Алергія

Аутоіммунні расстройства

Новоутворення

Лімфоузли

УПФ, паразити

Гуморальна

Атопія

Артриті, гепатит

-

Гіперплазія

Кокки, лямблії

Клітинна

 

 

Саркома, лейкоз, лімфогра­нулематоз

Гіпоплазія

Грибки, віруси, гельмінти МБТ, УПФ

Комбінована

 

СКВ-синдром, гемопатія

+

Те ж саме

-//-, кокки

Фагоцитоз

-

-

-

Гіперплазія

Кокки, грибки, кишечка палочка

Комплемент

-

СКВ-синдром

-

Те ж саме

Стафілококки нейсерія

 

Примітка: МБТ - мікобактерія туберкульозу, УПФ - умовно-патогенна флора.

Повернутись до змісту

 

 

Механізми виникнення і розвитку захворювання (патогенез)

Неспецифічний (природний імунітет)

При виникненні необхідності захистити організм, наприклад, при попаданні в нього інфекційного збудника, в першу чергу вступають фактори вродженого (природного) імунітету. Вроджений неспецифічний (природний) імунітет - це, насамперед, механічні бар'єри і фізіологічні чинники, які перешкоджають проникненню інфекційних агентів в організм.

Природні бар'єри - фактори природної резистентності організму, перешкоджають проникненню в організм збудників захворювань. До головних природних бар'єрів в організмі людини належать:

1. Шкіра та слизові оболонки (включно з продукованими ними екзосекретам).

2. Гістогематичний (гемато-енцефалічний) і гістолімфатичний бар'єри, включно з дренажною функцією лімфатичних вузлів. Стримуюча роль - перешкода гематогенному проникненню збудника в тканини у випадках х-бактеріємії при сепсисі. Захист від агресії імунної системи "забар’єрних" органів - головного мозку, щитовидної залози, яєчка, ока, комплексу "плацента-плід".

3. Целюлярний бар'єр, який забезпечується оболонками клітин.

4. Ядерний бар'єр, який захищає генетичну інформацію клітин.

Хімічні фактори стримання розмноження патогенної флори:

1. Низька рН шлункового соку.

2. Органічні та жирні кислоти, що містяться в секреті потових і сальних залоз, згубно діють на більшість патогенних бактерій і грибків. Секрет залоз ще і протидіє прикріпленню мікроорганізмів до клітин епітелію і зумовлює їх механічний змив.

3. Деполімерази нуклеїнових кислот (Ази ДНК, РНК-ази), здатні захистити генетичну інформацію шляхом руйнування чужих, в першу чергу - вірусних нуклеїнових кислот.

Фільтрувальна здатність печінки, селезінки і лімфатичних вузлів.

До неспецифічних чинників резистентності можна віднести такі фізіологічні функції, як чхання, блювота, пронос, які також сприяють елімінації патогенних агентів з організму. Сюди ж слід віднести такі фізіологічні чинники, як температура тіла, концентрація кисню, гормональний баланс. Наприклад, збільшення продукції кортикостероїдів пригнічує запальні процеси і знижує резистентність організму до інфекцій. Відомо, наприклад, що при аутоімунних захворюваннях або кризах відторгнення пересаджених органів під впливом лікування великими дозами кортикостероїдів у пацієнтів розвивається підвищена чутливість до інфекційних агентів.

Наступним компонентом (ланкою) вродженого імунітету є клітинний, який включає мононуклеарні фагоцити (моноцити, тканинні макрофаги), гранулоцити - нейтрофіли, еозинофіли, базофіли (периферичної крові і тканин, або жирові клітини), а також кілерні клітини - природні (ЄК-клітини), просто кілерні (-) і лімфокінактивовані кілерні клітини (ЛАК-клітини).

Моноцити периферичної крові і тканинні макрофаги утворюються з поліпотентної стовбурної клітини. Потрапивши в кров'яне русло, моноцити протягом 2-3 діб розселяються в тканини, де вони перетворюються в тканинні макрофаги. Основною функцією тканинних макрофагів і одночасно надзвичайно важливим механізмом вродженого імунітету є фагоцитоз.

Фагоцитоз - процес поглинання чужорідного матеріалу, пошкоджених клітин, їх руйнування і виведення з організму.

Процес завершеного фагоцитозу включає декілька етапів: 1) активацію фагоцитуючої клітини; 2) хемотаксис, тобто її плин до об'єкту, який викликав її активацію; 3) прикріплення до даного об'єкта (адгезія); 4) власне заковтування цього об'єкта; 5) перетравлення, або процесінг, поглиненого об'єкта.

При незавершеному фагоцитозі не відбувається перетравлювання мікроорганізмів всередині фагоцита. При цьому фагоцитовані мікроорганізми виживають і можуть довго залишатися у вторинних лізосомах.

При закінченому фагоцитозі після досить тісного прикріплення фагоцитуючої клітини до клітини-мішені (адгезії) вона поглинає об'єкт фагоцитозу. При цьому утворюється так звана фагосома, або фагоцитарна вакуоль, яка формується за рахунок мембрани фагоцитуючої клітини навколо поглинованої частинки. Така фагосома просувається всередину цитоплазми клітини до лізосоми, і мембрани цих двох вакуолей зливаються в одну вакуоль - фаголізосому. Після утворення фаголізосоми починається процес травлення поглиненого чужорідного матеріалу. Вміст лізосомальних гранул дуже важливий для руйнування поглиненого матеріалу і знищення мікроорганізмів. Лізосомальні гранули бувають двох типів: а) первинні, які містять багато гідролітичних ферментів, міелопероксидазу, лізоцим і катіонні білки; б) вторинні (специфічні), яких більше, ніж первинних та які містять лужну фосфатазу, лактоферин і лізоцим. Вміст первинних і вторинних гранул при руйнуванні клітин-фагоцитів може потрапляти в інтерстиційне (проміжний) простір. Цей процес називається экзоцитозом, він характеризується пошкодженням тканин і запаленням.

Речовиною, яка підсилює фагоцитоз за рахунок опсонізаціі, є фібронектин - глікопротеїн, який зв'язується з мікроорганізмами, і до якого на поверхні нейтрофілів і макрофагів є рецептор, за рахунок чого відбувається зв'язування мікроорганізмів, оброблених фібронектином.

Велике значення в механізмі природного імунітету мають кілерні клітини. До них відносять натуральні кілерні (NK-клітини), просто кілерні (K-клітини) і лімфокінактивовані кілерні (ЛАК-клітини).

Клітинами-мішенями для NK-клітин є практично всі ядровмісні клітини, однак найбільшу активність NK-клітини виявляють відносно до пухлинних і уражених вірусом клітин. Оскільки для руйнування клітин-мішеней NK-клітинам не потрібна участь антитіл і присутність комплементу, то цей тип цитолізу отримав назву спонтанної клітинно-опосередкованої цитотоксичності.

Роль NK-клітин в організмі полягає в захисті від розвитку пухлин, інфекційних захворювань, що, по суті, є функцією імунного нагляду.

Просто кілерні – К-клітини. Вони несуть на своїй поверхні рецептори до Fc-фрагменту IgG і здатні до антитілозалежної клітинної опосередкованої цитотоксичності. К-клітини беруть участь у розвитку аутоімунних захворювань - системної червоної вовчанки, гломерулонефриту, хронічного гепатиту. К-клітини хворих хронічним гепатитом мають здатність знищувати ізольовані гепатоцити. Встановлена важлива роль К-клітин при сальмонельозі, дизентерії, онкологічних захворюваннях і в реакції відторгнення трансплантата. Ці дані лягли в основу виділення особливого типу імунологічних реакцій, опосередкованих антитілами і К-клітинами.

Система неспецифічного захисту діє перед першим бар'єром (неспецифічні секреторні імуноглобуліни, лізоцим) і між першим і другим бар'єрами (система комплементу, лізоцим, еозинофільна, К- і NK-цитотоксичність, фагоцитоз).

Регуляція діяльності імунної системи

Основна функція зрілих Т-лімфоцитів - це розпізнавання сторонніх антигенних пептидів в комплексі з власними антигенами тканинної сумісності на поверхні допоміжних (антигенпрезентуючих) клітин або поверхні будь-яких клітин-мішеней організму. Для виконання цієї функції Т-лімфоцити повинні бути здатні розпізнавати власні антигени тканинної сумісності, специфічні для кожного індивідуума. Одночасно Т-лімфоцити не повинні розпізнавати аутоантигенні пептиди самого організму, пов'язані з власними антигенами тканинної сумісності. Між тим у процесі розбудови генів дозріваючих тимоцитів деякі з них набувають рецептори Т-клітин (РТК), специфічних саме щодо антигенних пептидів самого організму, тобто аутоантигенних пептидів. У зв'язку з цим в тимусі одночасно з процесами проліферації і дозрівання тимоцитів тривають процеси їх селекції - відбору потрібних Т-лімфоцитів. У результаті позитивної і негативної селекції з тимусу в кровотік і лімфоїдні органи надходять тільки такі Т - лімфоцити, які несуть РТК, здатні розпізнавати власні молекули тканинної сумісності в комплексі з пептидними фрагментами чужорідних білків і нездатні розпізнавати їх в комплексі з аутоантигенними пептидами.

Апоптоз лежить в основі таких важливих процесів, як позитивна і негативна селекція Т- і селекція В-лімфоцитів, загибель лімфоцитів, яка індуктується глюкокортикоїдами, загибель клітин, викликана опроміненням нагріванням або відсутністю специфічних ростових чинників. Імунодефіцит при ВІЛ-інфекції визначається порушеннями в контролі апоптозу. Цитотоксичні лімфоцити і антитіла до деяких поверхневих антигенів індуктують апоптоз в клітинах-мішенях.

Центральним механізмом розвитку імунної відповіді є генетичне обмеження, яке полягає в тому, що для природної взаємодії клітин імунної відповіді необхідна наявність на їх мембранах антигенів MHC генотипу господаря ("своїх").

Молекули MHC I класу присутні на всіх клітинах організму і утворюють комплекс з ендогенними, власними, пухлинними і вірусними антигенами, синтезованими своїми ж клітинами. Завдяки наявності їх лімфоцити здатні відрізняти клітини власного організму від чужорідних, модифікованих вірусною інфекцією або тих, що зазнали пухлинної трансформації. Синтез цих молекул детермінований генами головного комплексу гістосумісності, локалізованими в хромосомі 6 всіх клітин організму.

Антиген в комплексі з MHC I класу розпізнають CD8+-лімфоцити - цитотоксичні (перфорин-гранзимові) T-кілери і T-супресори.

Цитотоксичні СD8+ T-лімфоцити кілери знищують клітини, несучі чужорідні антигени в комплексі з MHC I класу. Зв'язуючись з поверхнею цих клітин, вони виділяють цитотоксини (перфорін і гранзіми), які викликають цитоліз даних клітин, при цьому самі Т-кілери залишаються життєздатними.

T-супресори, навпаки, запобігають імунній відповіді проти нормальних клітин, виділяючи фактори, що пригнічують функції Т- і-В-клітин.

Молекули MHC II класу розташовані на мембранах антиген-представлених клітин - дендритних клітин, активованих макрофагів, B-лімфоцитів і T-хелперів. Молекули MHC II класу представляють Т-хелперам екзогенні пептиди-антигени. Цей процес називають "презентацією" (поданням) антигену. Зазвичай він здійснюється молекулами MHC II класу - HLA-DR-макрофагів, дендритних та інших антиген-представлених клітин (АПК). Комплекс MHC II класу - антиген розпізнають CD4+ T-хелпери і починають імунну відповідь.

Якщо антиген-представлена клітина або будь-яка інша клітина, яка має антигени HLA-DR, буде відрізнятися від генотипу рецепторів до HLA-DR, що знаходяться на поверхні цитотоксичних T-лімфоцитів (СD8+ кілерів) і T-хелперів CD4+, то імунна відповідь буде розвиватися на антигени даної клітини. Цей феномен генетичної рестрикції лежить в основі розпізнавання "свого і чужого", а в підсумку запускає елімінацію чужого.

Молекули, які мають характерні для антиген-розпізнаючих клітин (цитотоксичних СD8+ T-лімфоцитів, T-супресорів, Т-хелперів) ознаки клітин "господаря", були вперше виявлені в лейкоцитах (фагоцитах) і отримали назву молекули HLA I і II класу (від англ. human leucocyte antigen). В подальшому ці молекули (антигени) були знайдені у всіх клітинах організму і перейменовані в молекули MHC I і II класу.

Нейро-ендокринно-імунна вісь. Зміна активності імунної системи викликає зміни в нейроендокринній системі. Наприклад, деякі медіатори, що синтезуються в ній у відповідь на проникнення антигену, впливають на продукування кортикостероїдів. В той же час характер імунної відповіді безпосередньо залежить від гормонів тимуса, що контролюють поведінку Т-лімфоцитів. Опосередкований вплив нейроендокринної системи наочно виявляється при так званій холодовій алергії, коли дію на регуляторний центр гіпоталамуса обумовлює зрушення в синтезі гормонів, що і стимулює розвиток алергічної реакції.

Імунна відповідь зазвичай розвивається у кілька етапів.

1. Подання антигену. Якщо антиген корпускулярний (мікроб або інший шматочок), то він захоплюється макрофагами і перетравлюється у фагосомі. Невеликі пептиди знову експресуються на мембрані в комплексі з HLA-DR антигеном II класу і видаються Т-хелперам, (I сигнал). Одночасно макрофаг активується і виділяє ІЛ-1 та інші цитокіни, що активують Т-хелпери (II сигнал). Макрофаги, стимульовані бактеріями, виділяють IL-12, підвищуючий диференціацію T-хелперів в Th1. Якщо антиген представляють В-лімфоцити, то виникають Th2.

2. Індуктивне фаза. Т-хелпери 1, і/або Th2, отримавши 2 сигнали від макрофагів, виділяють відповідний набір цитокінів, які стимулюють проліферацію Т-лімфоцитів, а також В-лімфоцитів. Причому активуються В-лімфоцити, що мають мономірний IgM як рецептора, який відповідає цього антигену, тобто наступає селекція і виборча стимуляція-лімфоцитів.

3. Эффекторна стадія. В-лімфоцити перетворюються в плазматичні клітини, які синтезують антитіла, специфічність яких збільшується у нащадків клітин, що діляться (феномен наростання афінитету за рахунок гіпермутабельності генів). Паралельно виникають антигенспецифічні Т-ефектори, несучі на своїй поверхні антигенспеціфичні Т-клітинні рецептори (ТКР). У підсумку під впливом антигенів в організмі утворюються антитіла і імунні Т-клітини.

Одночасно з розвитком імунної відповіді стимулюються механізми і клітини супресори, що його гальмують. Тому через певний час у нормі імунна реакція затихає. В організмі залишається імунологічна пам'ять: Т-іВ-клітини пам'яті.

У разі первинного контакту імунокомпетентних клітин з антигеном розвивається первинна імунна відповідь. У тимчасовому вираженні первинна імунна відповідь має стадійність свого розвитку:

I стадія займає 3-4 доби, антитіла до відповідного антигену в сироватці ще відсутні.

II стадія - через 10-14 діб після контакту з антигеном в сироватці крові з'являються IgM і IgG.

III стадія - рівень антитіл залишається постійним.

IV стадія займає місяці і характеризується поступовим зниженням рівня антитіл.

Вторинна імунна відповідь розвивається при повторному контакті з антигеном, при цьому утворюються імуноглобуліни класу G. Антитіла, головним чином IgG, з'являються швидше і в більш високому титрі, ніж при первинній імунній відповіді.

Специфічний імунітет

Набутий специфічний (адаптивний) імунітет реалізується лімфоцитами, і його також можна розділити на два компоненти (ланки); гуморальний і клітинний.

Розрізняють дві основні форми специфічної імунної відповіді: клітинна і гуморальна.

Клітинна (клітинно-опосередкована) імунна відповідь має на увазі накопичення в організмі клонів Т-лімфоцитів, які несуть специфічні для цього антигену антиген-розпізнавальні рецептори і відповідальні за клітинні реакції імунного запалення, гіперчутливості уповільненого типу, у яких крім Т-лімфоцитів беруть участь макрофаги.

Пусковою ланкою у формуванні клітинного типу імунної відповіді є продукція макрофагів, на території яких триває процесинг антигену, інтерлейкіну IL-12.

Гуморальна імунна відповідь має на увазі продукцію специфічних антитіл у відповідь на дію стороннього антигену. Основну роль у реалізації гуморальної відповіді грають В-лімфоцити, які під впливом антигенного стимулу диференціюються в антитілопродуценти. Однак В-лімфоцити, як правило, потребують допомоги Т-хелперів і антиген-презентуючих клітин.

Особливості специфічного імунітету полягають у тому, що Т- і В-лімфоцити забезпечені спеціальними інструментами - антиген-розпізнаючими рецепторами, за допомогою яких здійснюється процес розпізнавання антигену, диференціювання (відмінності) свого (self) від чужого (non-self). Потім, при необхідності, включаються механізми продукції антитіл - імуноглобулінів або Т-лімфоцитів-кілерів, які володіють тонкою специфікою відносно до антигенів, що викликали їх утворення.

Особливою формою специфічної імунної відповіді на контакт імунної системи з чужорідним антигеном є формування імунологічної пам'яті, яка формується по мірі стихання імунної реакції. Імунологічна пам'ять полягає в здатності організму відповідати на повторну зустріч з тим же антигеном так званою вторинною імунною відповіддю, більш швидкою і більш сильною. Ця форма імунної відповіді пов'язана з накопиченням клонів довгоіснуючих клітин пам'яті, здатних розпізнати антиген і відповісти прискорено і посилено на повторний контакт з ним.

Альтернативною формою специфічної імунної відповіді є формування імунологічної толерантності, тобто відсутність відповіді на власні антигени організму (аутоантигени). Така толерантність отримується організмом в період внутрішньоутробного розвитку, коли функціонально незрілі лімфоцити, потенційно здатні розпізнавати власні антигени, в тимусі вступають в контакт з цими антигенами, що призводить до їх загибелі або інактивації (негативна селекція).

Повернутись до змісту

 

 

Клінічна картина захворювання (симптоми та синдроми)

При оцінці імунної системи необхідно знати про існування індивідуальної варіабельності показників імунітету, враховувати, що зміна одного показника викликає компенсаторні реакції інших показників. Дефект частини компонентів або ланок імунної системи, як вроджений, зумовлений генетично, так і набутий, може бути досить повно компенсований іншими компонентами імунної системи. Якщо адаптація такої дефектної системи відбувається в сприятливих фізіологічних умовах, то гомеостаз може досить повно стабілізуватися, створивши необхідний баланс наявних компонентів. Подібна збалансована система може працювати досить ефективно навіть в екстремальних умовах, хоча ризик її зриву все ж може бути трохи вище, ніж у системи, в якій всі компоненти повноцінні.

Функціональна активність імунокомпетентних клітин перебуває під постійним впливом нейроендокринних чинників (нейро-ендокринно-імунна вісь). Існують вікові відмінності показників імунного статусу.

Виявлені сезонні коливання функціональної активності імунної системи. Так встановлено, що максимальне значення показників Т- і В-ланок імунітету спостерігається в зимовий час. Зниження кількості та функціональної активності Т-лімфоцитів відбувається навесні, а В-лімфоцитів - влітку. Виявлені також добові ритми зміни показників імунного статусу: максимальна кількість лімфоцитів спостерігається в 24 г, найменша - при пробудженні.

Дефекти імунної системи проявляються в період її активної роботи. Узагальнено можна виділити три основних типи активного функціонування імунної системи.

Перший тип - це нормальне у своїй основі функціонування, яке трапляється при більшості захворювань (гострих, хронічних, рецидивуючих). В межах цього нормального функціонування може розвиватися недостатність роботи імунної системи, однак вона є минучою, тимчасовою і при усуненні відповідних причин система повертається в стан нормальної роботи.

Другий тип - патологічне функціонування, пов'язане з поломками будь-якої специфічної ланки імунної системи в реакції на певний антиген. Ненормальність функціонування імунної системи в цьому випадку пов'язана з тим, що специфічна ланка неправильно направляє хід імунної відповіді. Це може проявлятися як у безконтрольному посиленні імунної реакції (алергія) або зриві толерантності до свого антигену (аутоімунні захворювання), так і в ослабленні відповідання на чужий (онкологічні захворювання) антиген.

Третій тип - патологічне функціонування, пов'язане з дефектом якої-небудь ланки або компонента імунної системи, коли механізми компенсації в силу будь-яких причин (наприклад, занадто великого дефекту, несприятливих умов життя та ін.), не спрацювали, система залишилася незбалансованою і не може адекватно реагувати на чужорідне. Дефект компонентів може бути вродженим (вроджені імунодефекти) або набутим (хвороби кровотворення, пов'язані зі злоякісним переродженням імунокомпетентних клітин; СНІД, пов'язаний з виборчим знищенням вірусом Т-хелперів).

Імунологічне обстеження переслідує рішення таких завдань: 1. підтвердити наявність порушень в імунній системі (імунодефіцит, аутоімунний процес, алергія і т. д.); 2. визначити ступінь важкості порушення в імунній системі; 3. виявити порушену ланку; 4. оцінити можливості підбору іммунокорректора; 5. оцінити прогноз ефективності імунотерапії.

Для інфекційного синдрому характерні: тривалий субфебрилітет, лихоманка неясної етіології; хронічні інфекції ЛОР-органів (синусити, отити), повторні лімфаденіти; і хронічний рецидивуючий бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів; повторна пневмонія (в поєднанні з інфекцією ЛОР-органів); часті ГРВІ (у дорослих більш, ніж 4 рази і у дітей більше, ніж 6 разів у рік); бактеріальні захворювання шкіри і підшкірної клітковини (піодермії, фурункульози, абсцеси, флегмони, рецидивуючі парапроктити у дорослих); паразитарні інфекції; афтозні стоматити, захворювання пародонту; рецидивуючий гнійний кон'юнктивіт; рецидивуючий герпес; хронічні урогенітальні інфекції (хронічний гнійний вульвіт, уретрит, часто рецидивуючі цистити, хронічний пієлонефрит); дисбактеріоз, хронічна гастроентеропатія з діареєю неясної етіології; генералізовані інфекції.

Для алергічного синдрому характерні: алергопатологія шкіри (атопічний і контактний дерматит, кропив'янка, набряк Квінке, феномен Артюса, екзема); алергопатологія ЛОР-органів; бронхіальна астма, поліноз, алергія на продукти харчування, ліки, хімічні сполуки.

Для аутоімунного синдрому характерні: запальні захворювання сполучної тканини, залоз, суглобів (ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, синдром Фелті та інші); СКВ, дерматоміозит, склеродермія; системні васкуліти (гранулематоз Вегенера, вузликовий периартеріїт та ін.); гломерулонефрит; патологія щитовидної залози, інсулінозалежний цукровий діабет, хвороба Адиссона і інші гормональні порушення, неврологічні захворювання (розсіяний склероз, міастенія); неспецифічний виразковий коліт; цитопенічні захворювання крові; аутоімунні захворювання печінки; аутоімунні форми безпліддя, патології вагітності, важкі форми клімактеричного синдрому; деякі види психопатології (шизофренія).

Для синдрому первинних імунодефіцитів (переважно у дітей) характерно: синдром Луї-Бар - атаксія в поєднанні з телеангіектазіями, плямами гіпер- і депігментації; синдром Віскотта-Олдріча - геморагічний симптомокомплекс в поєднанні з екземою і тромбоцитопенією у хлопчиків; синдром Ді-Джирджи - судоми з гіпокальціємією, вадами розвитку кісток обличчя і серцево-судинної системи, гіпоплазією тимуса; спадковий ангіоневротичний набряк (недостатність С1-інгібітору комплементу).

Для синдрому вторинних імунодефіцитів характерно: наявність тривалого торпідного перебігу інфекційного синдрому, тенденція до генералізації процесу; алопеції, де- і гіперпігментації шкіри; СНІД; інші випадки придбаної імунологічної недостатності.

Для лімфопроліферативного синдрому характерні: пухлини в імунній системі (лімфокейкози, лімфосаркоми, хвороба Ходжкіна, лімфоми, саркома Капоші); Х-залежний рецесивний лімфопроліферативний синдром у дітей: а) гіперплазія всіх груп лімфатичних вузлів із запальними процесами в них у поєднанні з частими бактеріальними інфекціями іншої локалізації; б) спленомегалія; в) мононуклеоз в анамнезі.

Повернутись до змісту

 

 

Діагностика захворювання

Діагностика імунних розладів включає: 1) імунологічний анамнез; 2) клінічне обстеження; 3) тести in vivo; 4) лабораторні методи обстеження. Лабораторна діагностика розглянута у статті "Імунна система".

Імунологічний анамнез

При зборі імунологічного анамнезу повинні бути встановлені дані:

1) спадкова обтяженість: наявність у одного або обох батьків алергічних, онкологічних, хронічних запальних, ендокринних або імунопроліферативних захворювань, повторюваність патології в генеалогічному дереві;

2) патології розвитку та формування: патології пологів, вроджені аномалії, діатези, рахіт, штучне вигодовування, інфекції та інші патології раннього дитячого віку;

3) шкідливі екологічні чинники: контакт з фізичними, зокрема радіаційними, хімічними, біологічними чинниками (проживання, виробничі умови), ліками, біологічними препаратами, вплив магнітного поля, високих або низьких температур, постійні стресові ситуації;

4) перенесені травми, захворювання: важкі або ускладнені травми, опіки, відмороження, хронічні запальні процеси, інтоксикації, септичні стани;

5) хронізація соматичного захворювання, лихоманка неясної етіології, незрозуміла втрата ваги тіла, тривала діарея;

6) епізоди алергічних реакцій (сезонність, вік, аллергізуючий чинник);

7) реакції на переливання крові та її продуктів;

8) ятрогенні впливи: оперативні втручання (аппендектомія, тонзиллектомія, тимектомія при втручаннях на серці та ін.), променева та хіміотерапія при онкопатології, прийом глюкокортикоїдів та інших гормональних засобів, пероральних контрацептивів, цитостатиків, протизапальних засобів (дози, тривалість прийому);

9) шкідливі звички та особливості способу життя: куріння, зловживання наркотиками та алкогольними напоями, гіподинамія і сидячий спосіб життя і роботи, гіперінсоляція, нераціональне харчування, стреси.

10) патологія вагітності (безпліддя, викидні).

Дані клінічного обстеження

1. Фізичне обстеження органів і тканин імунної системи: лімфатичних вузлів, селезінки, мигдаликів (лімфоаденопатія, спленомегалія. тимомегалія, локальна або генералізована гіпер- або аплазія лімфатичних вузлів, мигдалин):

2. Шкірні покриви (тургор, пустулярні висипання, екзема, дерматит, новоутворення, геморагічна пурпура, петехіальний висип);

3. Слизові оболонки і пазухи (кандидоз, виразки, сухість, запалення, гінгівіт, гайморит, ціанотичні макули або папули);

4. Бронхолегенева система (запальні, обструктивні процеси, бронхоектази, фіброз);

5. Травна і видільна системи (запальні процеси, дискінезія. гепатомегалія, патологія жовчних, сечостатевих шляхів);

6. Нейроендокринна система (запальні процеси центральної і периферичної нервової системи, ендокринопатії, вади розвитку);

7. Аппарат руху і опори (запальні ураження суглобів і кісток, деструкції, порушення рухової функції);

8. Сердцево-судинна система (кровоточивість, запальні процеси, атеросклероз, тромбоз);

9. Злоякісні новоутворення;

10. Наявність хронічних захворювань.

11. Особливості перебігу інфекційних процесів і специфіки мікрофлори, яка зумовила їх розвиток.

12. В результаті опитування і проведення клінічного обстеження слід визначити типові клінічні прояви імунопатологічних синдромів, таких як: інфекційний синдром; алергічний синдром; аутоімунний синдром; первинний імунодефіцит (переважно у дітей); вторинний імунодефіцит; імунопроліферативний синдром (Методичні матеріали кафедри клінічної імунології та алергології КМАПО, 2009).

Тести, які проводяться на хворому (in vivo)

До цих тестів відносяться елімінаційні, шкірні, провокаційні і тести пасивного перенесення. Призначаються для ідентифікації алергену або імунокомпрометуючого чинника.

Елімінаційна проба. Хворому забороняють користуватися певними предметами або засобами гігієни, косметики, перебувати у визначених приміщеннях або умовах, вживати деякі продукти. При підозрі на професійні шкідливості - відпустка.

Провокаційний тест. Потенційний алерген вводиться безпосередньо в шоковий орган-мішень (слизова оболонка кон'юнктиви, бронхів або носа), або забезпечується контакт із провокаційними чинниками (інсоляція, гаряча грілка, шматочок льоду). Реакція оцінюється клінічно: гіперемія, набряк, порушення функції (наприклад, носового дихання) і за допомогою лабораторних методів: лейко- і тромбоцитопенія при харчовій алергії. Тест Адо - тест гальмування міграції лейкоцитів в порожнині рота. До і після ополіскування слизової оболонки рота розчином алергену вимірюють кількість лейкоцитів в промивній рідині. При збільшенні кількості лейкоцитів в промивній рідині більш як на 30 %, тест вважається позитивним.

Для підвищення інформативності проб часто користуються інструментальним контролем (ринопневмотахометрія, спірометрія, фіб-рогастроскопія).

Шкірні проби (різновид провокаційних). Існують тести нашкірні крапельні, аплікаційні, скарифікаційні, прік-тести, внутрішньошкірні та підшкірні. При оцінці шкірних проб враховують загальну реакцію організму (лихоманка, озноб, гіперемія обличчя, міалгії, головний біль), місцеву (гіперемія, набряк, свербіж в місці введення алергену) і органну (реакція органу-мішені: бронхоспазм, ринорея або сльозотеча).

Протипоказаннями для проведення шкірних і провокаційних проб є: загострення алергічних захворювань; гострі інтеркуррентні інфекційні захворювання, туберкульоз, СНІД; некомпенсовані захворювання життєво важливих органів і систем (серцево-судинної, дихальної, ендокринної системи, печінки, нирок); ревматизм, колагенози; злоякісні пухлини; важкі психічні та неврологічні захворювання; тривале лікування цитостатиками і глюкокортикоїдами; анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції в анамнезі.

Нашкірні проби, скарифікаційні і прік-тести оцінюються через 10-20 хв після проведення. Внутрішньошкірні тести оцінюються через 24 год (для проби Манту оптимальний термін - 72 год), підшкірні - через 24-72 год (проба Коха - через 48 годин), аплікаційні (алерген наноситься на фільтрувальний папір, прикріплений до шкіри на 12 год) - через 12-24 год після припинення контакту з алергеном.

Реакція пасивного переносу (Праустніца-Кюстнера) проводиться в разі, коли застосування шкірних або провокаційних тестів протипоказане. Принцип реакції полягає у проведенні шкірної проби не на хворому, а на здоровому добровольці (наприклад, мати хворої дитини), якому попередньо вводять підшкірно сироватку хворого (фіксують в шкірі "чужий" реагин).

Повернутись до змісту

 

 

Лікування захворювання

Консервативне лікування

Імунотропні лікарські засоби.

Насамперед слід визначити, що розуміють під терміном "імунотропні лікарські препарати". М.Д. Машковських ділить препарати, що коригують процеси імунітету (імунокоректори), на імуностимулюючі і імунодепресивні (імуносупресори). Можна виділити і третю групу - імуномодулятори, тобто речовини, що чинять свою дію на імунну систему залежно від її початкового стану. Такі препарати підвищують знижені і знижують підвищені показники імунного статусу. Таким чином, за дією на імунну систему імунотропні препарати можна розділити на імуносупресори, імуностимулятори і імуномодулятори.

Даний розділ присвячений тільки двом останнім видам ліків і переважно імуностимуляторам.

Характеристика імуномодуляторів

Препарати бактеріального і грибкового походження

Вакцини-імуномодулятори. Вакцини з умовно-патогенних бактерій не тільки підвищують резистентність до конкретного мікробу, але і володіють потужним неспецифічним імуномодулюючим і стимулюючим ефектом. Це пояснюється наявністю в їх складі ліпополісахаридів, білків А, М та інших речовин найсильніших активаторів імунітету, діючих як адьюванти. Неодмінною умовою при призначенні імуномоделюючої терапії ліпополісахаридами повинен бути достатній рівень клітин-мішеней (тобто абсолютного числа нейтрофілів, моноцитів і лімфоцитів).

Бронхомунал (Broncho-Munal) - ліофілізований лізат бактерій {Str.pneumoniae, H.influence, Str.vindans, Str.pyogenes, moraxella catarrhalts, S.aureus, K.pneumoniae і Kozaenae). Підвищує кількість Т-лімфоцитів і IgG, IgM, clgA антитіл, ІЛ-2, ФНП; застосовують при лікуванні інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів (бронхіти, риніти, тонзиліти). Капсула містить 0,007 р ліофілізованих бактерій, 10 в упаковці. Призначають по 1 капсулі в день протягом 10 днів в місяць протягом 3-х місяців. Дітям призначають бронхомунал II, який містить 0,0035 р бактерій в капсулі. Застосовують вранці натщесерце. Можливі диспептичні явища, діарея, біль в епігастрії.

Рибомунил (Ribomunyl) - містить імуномодулюючі речовини, представлені поєднанням бактеріальних рибосом (Klebsiella pneumoniae - 35 часткою Streptococcus pneumoniae - 30 часток, Streptococcus pyogenes - 30 часток, Haemophilia influenzae - 5 часток) і протеогліканів мембрани Kpneumoniae. Призначають по 1 таблетці 3 рази в день або 3 таблетки на прийом вранці натщесерце, в перший місяць – 4 дні на тиждень протягом 3 тиж., а в наступні 5 міс. - 4 дні на початку кожного місяця. Формує імунітет до інфекційних агентів, забезпечує тривалу ремісію при хронічних бронхітах, ринітах, ангінах, отитах.

Вакцина полікомпонентна (ВП-4 - Імуновак) являє собою антигенні комплекси, виділені із стафілокока, протея, клебсієли пневмонії і кишкової палички К-100; викликає у щеплених вироблення антитіл до цих бактерій. Крім того, препарат є стимулятором неспецифічної резистентності, підвищує стійкість організму до умовно патогенних бактерій. Корелює рівень Т-лімфоцитів, посилює синтез IgA і IgG в крові і slgA в слині, стимулює утворення ІЛ-2 і інтерферону. Вакцина призначена для імунотерапії хворих (вік 16-55 років) з хронічними запальними і обструктивнимим захворювання органів дихання (хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легенів, інфекційно-залежна та змішана форми бронхіальної астми). Інтраназально вводять: 1 добу - 1 крапля в один носовий хід; 2 добу - по 1 краплі в кожну ніздрю; 3 добу - по 2 краплі в кожну ніздрю. Починаючи з 4-х діб після початку імунотерапії препарат вводять під шкіру підлопаткової області 5-кратно з інтервалом 3-5 діб, по черзі, змінюючи бік введення. 1-ша ін'єкція - 0,05 мл; 2-а ін'єкція 0,1 мл; 3-я ін'єкція - 0,2 мл; 4-а ін'єкція - 0,4 мл; 5-а ін'єкція - 0,8 мл. При пероральному способу застосування вакцини через 1-2 доби після закінчення інтраназального введення препарат приймають перорально 5-кратно з інтервалом 3-5 днів. 1 прийом - 2,0 мл; 2 прийом - 4,0 мл; 3 прийом - 4,0 мл; 5 прийом - 4,0 мл.

Стафілококова вакцина містить комплекс термостабільних антигенів. Застосовується для створення протистафілококового імунітету, а також для підвищення загальної резистентності. Вводиться підшкірно в дозі 0,1-1 мл щодня протягом 5-10 днів.

Имудон (Imudon) - таблетка містить ліофільну суміш бактерій (лактобак-території, стрептококи, ентерококи, стафілококи, клебсієли, коринебактерії псевдодифтерійні, фузіформні бактерії, кандиди альбіканс); застосовують в стоматології при пародонтитах, стоматитах, гінгвітах та інших запальних процесах слизової оболонки порожнини рота. Призначають по 8 таб/добу (по 1-2 через 2-3 години); таблетку тримають у роті до повного розчинення.

ІРС-19 (IRS-19) - дозований аерозоль для інтраназального застосування (60 доз, 20 мл) містить лізат бактерій (диплококки пневмонії, стафілококи, стрептококи, нейссерії, клебсієли, морахелли, паличку інфлюєнци та ін.). Стимулює фагоцитоз, підвищує рівень лізоциму, clgA. Застосовують при ринітах, фарингітах, тонзиліти, бронхітах, бронхіальній астмі з ринітом, отитах. Роблять 2-5 вприскування в добу в кожну ніздрю до зникнення інфекції.

Бактеріальні та дріжджові субстанції

Нуклеинат натрію. Препарат у вигляді натрієвої солі нуклеїнової кислоти отримують методом гідролізу дріжджових клітин з подальшим очищенням. Являє собою нестабільну суміш 5-25 видів нуклеотидів. Володіє поліпотентною стимулюючою активністю щодо клітин імунітету: збільшує фагоцитарну активність мікро- і макрофагів, утворення цими клітинами активних кислотних радикалів, що призводить до посилення бактерицидної дії фагоцитів, підвищує титри антитоксичних антитіл. Призначається всередину в таблетках в наступних дозах на 1 прийом: дітям до 1-го року життя - 0,005-0,01 г, від 2 до 5 років - по 0,015-002 р., від 6 до 12 років - по 0,05-0,1 г. Щоденна доза складається з двох-трьох разових доз, розрахованих на вік хворого. Дорослі отримують не більше 0,1 г на 1 прийом 4 рази в добу.

Пірогенал. Препарат отримано з культури Pseudomonas aeroginosa. Малотоксичний, але викликає лихоманку, короткочасну лейкопенію, яка потім змінюється лейкоцитозом. Особливо ефективний вплив на систему клітин фагоцитарної системи, тому часто використовується в комплексній терапії затяжних і хронічних запальних захворювань респіраторного тракту та інших локалізацій. Вводиться внутрішньом'язово. Дітям до 3 років ін'єкції не рекомендуються. Дітям старше 3 років вводиться доза від 3 до 25 мкг (5-15 МПР - мінімальних пірогенних доз) на ін’єкцію в залежності від віку, але не більше 250-500 МПР. Для дорослих звичайна доза становить 30-150 мг (25-50 МПР) на одну ін'єкцію, максимальна - 1000 МПР. Курс терапії включає від 10 до 20 ін'єкцій, при цьому необхідний контроль показників периферичної крові та імунного статусу.

Пірогеналова проба - тест при лейкопенічних станах для стимуляції екстреного викиду з клітинних депо незрілих форм гранулоцитів. Вводять препарат в дозі 15 МПР на 1 м2 площі тіла. Інша формула розрахунку - 0,03 мкг на 1 кг маси тіла. Протипоказаний при вагітності, гострих лихоманках, лейкопеніях аутоімунного генезу.

Препарати дріжджів містять нуклеїнові кислоти, комплекс природних вітамінів і ферментів. Їх здавна використовують при бронхітах, фурункулезах, довгонезагоюваних виразках і ранах, анеміях, в період одужання після важких захворювань. До 5 - 10 г дріжджів додають 30 - 50 мл теплої води, розтирають і витримують 15-20 хвилин в теплому місці до утворення піни. Суміш збовтують і випивають за 15-20 хв. до їжі 2-3 рази в день протягом 3-4 тижнів. Клінічний ефект з'являється через тиждень, імунологічний - пізніше. Для зменшення диспепсії препарат розбавляють молоком або чаєм.

Синтетичні імуномодулятори

Лікопід. Напівсинтетичний препарат відноситься до мурамілдіпептидів, близьких до бактеріальних. Являє собою фрагмент клітинної стінки бактерій. Отримано з клітинної стінки M.lysodeicticus.

Препарат підвищує загальну опірність організму до патогенного чинника насамперед за рахунок активації клітин фагоцитарної системи імунітету (нейтрофілів і макрофагів). При пригніченому кровотворенні, наприклад, викликаному хіміотерапією або опроміненням, застосування лікопіда призводить до відновлення числа нейтрофілів. Лікопід активує Т- і В-лімфоцити.

Показання: гострі і хронічні гнійно-запальні захворювання; гострі та хронічні захворювання дихальних шляхів; ураження шийки матки вірусом папіломи людини; вагініт; гострі і хронічні вірусні інфекції: офтальмогерпес, герпетична інфекція, оперізуючий лишай; туберкульоз легенів; псоріаз; імунопрофілактика простудних захворювань.

Призначають курси алежно від захворювання. При хронічних інфекціях дихальних шляхів (бронхіти) у стадії загострення по 1-2 пігулки (1-2 мг) під язик - 10 днів. При затяжних рецидивуючих інфекціях по 1 табл (10 мг) 1 раз на добу 10 днів. Туберкульоз легенів: по 1 табл (10 мг) - 1 раз під язик 3 цикла по 7 днів з інтервалами 2 тижні. Герпес (легкі форми) - по 2 таб (по 1 мг х 2) 3 рази на добу під язик 6 днів; при важкому - по 1 таб (10 мг) 1-2 рази на добу всередину - 6 днів. Дітям призначають таблетки по 1 мг.

Протипоказаний при вагітності. Підвищення температури тіла до 38°С, що іноді виникає після прийому препарату, не є протипоказанням.

Реосорбилакт - використовується для детоксикації. Вочевидь, має імуномодулюючу дію при лікуванні хронічних обструктивних захворювань легенів, ревматизму, кишкових інфекцій. Вводять дорослим 100-200 мл, дітям 2,5 - 5 мл/кг, внутрішньовенно крапельно (40-80 крапель в 1 хв) через день.

Дибазол (Dibazolum) - судинорозширювальний, гіпотензивний засіб. Препарат володіє адаптогенним і інтерферогенним ефектами, посилює синтез білків і нуклеїнових кислот, експресію IL-2, рецепторів на N-хелперах. Використовується при гострих інфекціях (бактеріальних і вірусних). Оптимальним, вочевидь, слід вважати поєднання дибазолу з лікопідом. Призначається в таблетках по 0,02 (разова доза - 0,15 г), ампули 1; 2; 5 мл 0,5°/або 1% розчин протягом 7-10 днів. Дітям раннього віку - 0,001 г/добу, до 1 року - 0,003 г/добу, дошкільного віку 0,0042 г/добу.

Слід контролювати артеріальний тиск, особливо у дітей підліткового віку, у яких дибазол може викликати порушення регуляції тонусу судин.

Димексид (диметилсульфоксид) випускається у флаконах по 100 мл, рідина зі специфічним запахом, володіє унікальною проникаючою здатністю в тканини, рН 11. Має протизапальний, протинабряковий, бактерицидний та імуномоделюючий ефекти. Стимулює фагоцити і лімфоцити. У ревматології застосовують 15 % розчин у вигляді аплікацій на суглоби при ревматоїдному артриті. Використовують при гнійно-септичних і бронхолегеневих захворюваннях. Курс 5-10 аплікацій.

Ізоприназин (гроприназин) - суміш 1 частини інозину і 3-х частин р-ацето-амідобензоєвої кислоти. Стимулює клітини фагоцитарного ряду і лімфоцити. Стимулює вироблення цитокінів, IL-2, що істотно змінює функціональну активність лімфоцитів периферичної крові та їх специфічні імунологічні функції: індукується диференціювання 0-клітин в Т-лімфоцити, підвищується активність цитотоксичних лімфоцитів. Майже не токсичний і добре переноситься хворими. Побічні ефекти і ускладнення не описані. Володіючи вираженим інтерфероногенним ефектом, використовується при лікуванні гострих і затяжних вірусних інфекцій (герпетичної інфекції, кору, гепатиту А і В та ін.). Стимулює зрілі В-клітини. Приймається усередину у вигляді таблеток (1 таб. 500 мг) у дозі 50-100 мг на 1 кг маси тіла на день. Добова доза ділиться на 4-6 прийомів. Тривалість курсу 5-7 днів. Показання: вторинні імунодефіцитні захворювання, особливо при герпетичних інфекціях.

Імунофан (Imunofan) - гексапептид (аргініл-альфа-аспартил-лізил-валін-тірозіл-аргінін) має iмунорегулюючу, детоксикаційну, гепатопротективну дію і викликає інактивацію вільнорадикальних і перекисних з'єднань. Дія препарату розвивається протягом 2-3 годин і триває до 4 місяців; нормалізує перекисне окислення ліпідів, пригнічує синтез арахідонової кислоти з подальшим зниженням рівня холестерину в крові і продукції медіаторів запалення. Через 2-3 доби підсилює фагоцитоз. Імунокоррегуюча дія препарату проявляється через 7-10 діб, підсилює проліферацію Т-лімфоцитів, збільшує продукцію інтерлейкіну-2, синтез антитіл, інтерферону. Ампули містять 1 мл 0.005% розчину препарату (упаковка 5 ампул). Призначають підшкірно, в/м щодня або через 1-4 дні 1 курс 5-15 ін'єкцій. При герпетичній інфекції, цитомегаловірусній, токсоплазмозі, хламідіозі, пневмоцистозі 1 ін'єкція через дві доби, курс лікування 10-15 ін'єкцій.

Галавіт (Galavit) - похідне амінофталгідрозида з протизапальною та імуномоделюючою активністю. Рекомендується при вторинній імунній недостатності і хронічних рецидивуючих, уповільнених інфекціях різних органів і локалізацій. Призначають внутрішньом’язово по 200 мг 1 доза, потім по 100 мг 2-3 рази в день до зменшення інтоксикації або припинення запалення. Підтримуючий курс через 2-3 дні. Апробований при фурункульозі, кишкових інфекціях, аднекситах, герпесі, хіміотерапії раку; в інгаляціях при хронічних бронхітах.

Поліоксидоній - синтетичний імуномодулятор нового покоління, N- оксидоване похідне поліетіленпіперазину, що володіє широким спектром фармакологічної дії і високою імуностимулюючою активністю. Встановлено його переважний вплив на фагоцитарну ланка імунітету. Основні фармакологічні властивості: активація фагоцитів і переварюючої здатності макрофагів відносно патогенних мікроорганізмів; стимуляція клітин ретикулоендотеліальної системи (захоплювати, фагоцитувати і видаляти з циркулюючої крові чужорідні мікрочастинки); підвищення адгезії лейкоцитів крові та їх здатності виробляти активні форми кисню при контакті з опсонізованими фрагментами мікроорганізмів; стимуляція кооперативної Т- і В-клітинної взаємодії; підвищення природної резистентності організму до інфекцій, нормалізація імунної системи при вторинних ІДС; протипухлинна дія. Поліоксидоній призначають хворим один раз на добу в/м, використовуючи дози від 6 до 12 мг. Курс введення поліоксидонію - від 5 до 7 ін'єкцій, через день або за схемою: 1-2-5-8-11-14 дні введення препарату.

Метилурацил стимулює лейкопоез, підсилює проліферацію і диференціювання клітин, вироблення антитіл. Призначають внутрішньо на 1 прийом: дітям від 3 років - по 0,08 м, 3-8 років - по 0,1 - 0,2 г; від 8-12 років і дорослим - по 0,3-0,5 м. В добу хворим вводиться 2-3 разові дози. Курс триває 2-3 тижні. При вторинній імунологічній недостатності використовується у хворих з помірними цитопенічними станами.

Теофілін стимулює супрессорні Т-клітини в дозі 0,15 мг 3 рази на день протягом 3 тижнів. При цьому відзначається не тільки зниження числа В-клітин, але і придушення їх функціональної активності. Може бути використаний в терапії аутоімунних захворювань і аутоімунного синдрому при імунодефіциті. Однак основне призначення препарату - лікування бронхіальної астми, бо він має бронхолітичний ефект.

Фамотидин - блокатори Н2 гістамінних рецепторів, пригнічують T-супресори, стимулюють T-хелпери, експресію IL-2 -рецепторів і синтез імуноглобулінів.

Індуктори інтерферону стимулюють вироблення ендогенного інтерферону.

Аміксин - стимулює утворення α, β, і гама-інтерферонів, підсилює антитілоутворення, має антибактеріальний та противірусний ефекти. Застосовують для лікування гепатиту А і ентеровірусних інфекцій (по 1 табл. - 0,125 р. для дорослих і 0,06 - для дітей протягом 2 днів, потім зробити перерву 4-5 днів, курс лікування 2-3 тижні), для профілактики вірусних інфекцій (грип, ГРВІ, ГРВІ) - по 1 табл. 1 раз у тиждень, 3-4 тижні. Протипоказаний при вагітності, хворобах печінки, нирок.

Арбідол - противірусний препарат. Інгібує віруси грипу А і В. Має інтерфероніндукуючу активність і стимулює гуморальні та клітинні реакції імунітету. Форма випуску: пігулки по 0,1 г. Для лікування вірусних інфекцій призначають по 0,1 г три рази в день до їжі протягом 3-5 днів, потім по 0,1 г 1 раз на тиждень, протягом 3-4 тижнів. Діти 6-12 років по 0,1 г кожні 3-4 дня 3 тижні профілактично в період епідемії грипу. При лікуванні: дітям - 0,1 г 3-4 рази в добу 3-5 днів. Протипоказаний хворим з серцево-судинними захворюваннями, захворюваннями печінки і нирок.

Неовир - індукує синтез альфа-інтерферону, активує стовбурові клітини, NK-клітини, Т-лімфоцити, макрофаги, знижує рівень ФНП-α. У гострому періоді герпес-інфекції призначають 3  ін'єкції по 250 мг з інтервалом 16-24 години і ще 3 ін'єкції з інтервалом 48 годин. У міжрецидивному періоді 1 ін'єкція в тиждень в дозі 250 мг протягом місяця. При урогенітальному хламідіозі 5-7 ін'єкцій по 250 мг з інтервалом 48 годин. Антибіотики призначають у день другої ін'єкції. Випускається у вигляді стерильного розчину для ін'єкцій в ампулах по 2 мл, що містять 250 мг активної речовини в 2 мл фізіологічно сумісного буфера. Упаковка з 5 ампул.

Циклоферон - 12,5% розчин для ін'єкцій - 2 мл, таблетки по 0,15 г, мазь 5% по 5 мл. Стимулює утворення α, β, і γ-інтерферонів (до 80 ОД/мл), збільшує рівень CD4+ і СD4+-Т-лімфоцитів при ВІЛ-інфекції. Рекомендується при герпесі, цитомегаловірусній інфекції, гепатитах, ВІЛ-інфекції, розсіяному склерозі, виразковій хворобі шлунку, ревматоїдному артриті. Разова доза 0,25-0,5 г в/м або в/в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 день. Дітям по 6-10 мг/кг/добу - в/в або в/м. Таблетки по 0,3 - 0,6 г 1 раз на добу. Призначають при грипі і респіраторних інфекціях; мазь - при герпесі, вагінітах, уретритах.

Кагоцел - синтетичний препарат на основі карбоксиметилцелюлози і поліфенола - госиполу. Індукує синтез α і β-інтерферонів. Вже після одноразового прийому вони продукуються протягом тижня. Таблетки по 12 мг. Для лікування грипу та ГРВІ дорослим призначають у перші два дні - по 2 таблетки 3 рази на день, в наступні два дні - по одній таблетці 3 рази на день. Всього на курс - 18 таблеток, тривалість курсу - 4 дні. Профілактика респіраторно-вірусних інфекцій у дорослих проводиться 7-денними циклами: два дні - по 2 таблетки 1 раз на день, 5 днів перерви, потім цикл повторити. Тривалість профілактичного курсу - від одного тижня до декількох місяців. Для лікування герпесу у дорослих призначають по 2 таблетки 3 рази на день протягом 5 днів. Всього на курс - 30 таблеток, тривалість курсу - 5 днів. Для лікування грипу та ГРВІ дітям у віці від 6 років призначають у перші два дні - по 1 таблетці 3 рази на день, в наступні два дні - по одній таблетці 2 рази на день. Всього на курс - 10 таблеток, тривалість курсу - 4 дні.

Иммунофан і дибазол - (див. вище) теж є інтерфероногенами.

Дипіридамол (курантил) - судинорозширювальний препарат, застосовується по 0,05 г 2 рази на день з интевалом 2 години один раз в тиждень збільшує рівень гамма-інтерферону, купірує вірусні інфекції.

Анаферон - містить низькі дози антитіл до гама-інтерферону, тому володіє імуномодулюючими властивостями. Застосовують при вірусних інфекціях верхніх дихальних шляхів (грип, ГРВІ) по 5-8 таблеток в 1-й день і по 3 на 2-ій - 5-й день. Для профілактики - по 0,3 г - 1 таблетка протягом 1-3 міс.

Препарати, одержувані з клітин і органів системи імунітету

Тимічні пептиди і гормони. Найважливішою особливістю тимічних пептидів (що походять з епітеліодних, стромальних клітин, тілець Гассаля, тимоцитів та ін.) як гормонів є короткочасність і короткодистантність їх дії на клітини-мішені. Цим багато в чому визначається терапевтична тактика. Лікувальні препарати отримують різними способами з екстрактів тимусу тварин.

Тимусні пептиди володіють загальною для всієї групи властивістю посилювати диференціювання клітин лімфоїдної системи, змінюючи не тільки функціональну активність лімфоцитів, але і викликаючи секрецію цитокінів, наприклад IL-2.

Показаннями для призначення препаратів цієї групи є клінічні та лабораторні ознаки недостатності T-клітинного імунітету: інфекційні або інші синдроми, асоційовані з імунологічною недостатністю; лімфопенія, зниження абсолютного числа Т-лімфоцитів, індексу співвідношення CD4+/CD8+ лімфоцитів, проліферативної відповіді на мітогени, депресія реакції підвищеної чутливості уповільненого типу в шкірних тестах і ін.

Тимічна недостатність може бути гострою і хронічною. Гостра тимічна недостатність формується при інтоксикаціях, фізичному або психоемоційному стресі, на тлі важко протікаючих гострих інфекційних процесів. Хронічна характеризує Т-клітинні і комбіновані форми імунодефіцитів. Тимусну недостатність не слід коригувати імуностимулюючими впливами, вона повинна заміщатися препаратами тимусних пептидів-гормонів.

Замісна терапія гострої тимусної недостатності зазвичай вимагає короткого курсу в режимі насичення тимусних пептидів на тлі симптоматичної терапії. Хронічна тимусна недостатність заміщається регулярними курсами тимусних пептидів. Зазвичай перші 3-7 днів препарати вводять в режимі насичення, а потім продовжують як підтримуючу терапію.

Вроджені форми імунологічної недостатності Т-клітинного типу майже не піддаються корекції тимічними чинниками, як правило, через генетично детерміновані дефекти клітин-мішеней або продукції медіаторів (наприклад, IL-2 і IL-3). Набуті імунодефіцити добре коригуються тимічними чиниками, якщо ґенез імунодефіциту обумовлений тимусною недостатністю і, як наслідок, незрілістю Т-клітин. Однак тимусні пептиди не коригують інші дефекти Т-лімфоцитів (ферментні і ін.).

Тималін - комплекс пептидів тимусу телят. Ліофілізований порошок у флаконах по 10 мг розчиняють в 1-2 мл ізотонічного розчину хлориду натрію. Вводять в/м дорослим по 5-20 мг (30-100 мг на курс), дітям до 1 г на 1 мг; 4-6 років по 2-3 мг; 4-14 років - 3,5 мг протягом 3-10 днів. Рекомендується при гострих і хронічних вірусних і бактеріальних інфекціях, опіках, виразках, інфекційній бронхіальній астмі; хворобах, асоційованих з імунодефіцитом.

Тактивін - комплекс поліпептидів тимусу телят. Випускається у флаконах по 1 мл - 0,01% розчину. При хронічних неспецифічних захворюваннях легенів оптимальна доза тактивіна 1-2 мкг/кг. Препарат вводиться по 1 мл (100 мкг) підшкірно протягом 5 днів, потім 1 раз на тиждень протягом 1 міс. Надалі проводяться 5-денні щомісячні повторні курси. Рекомендується при гнійно-септичних процесах, лімфолейкозі, офтальмогерпесі, пухлинах, псоріазі, розсіяному склерозі та захворюваннях, асоційованих з імунодефіцитом.

Тимостимулін - комплекс поліпетидів тимусу великої рогатої худоби, вводиться в/м в дозі 1 мг на 1 кг маси протягом 7 днів, потім 2-3 рази в тиждень. Такий режим введення був використаний в терапії комбінованих форм первинної імунологічної недостатності. Найкращий клінічний ефект спостерігається у хворих при дефектах функціональної активності ефекторів клітинного імунітету. Можливі алергічні реакції на препарат.

Препарати крові і імуноглобулінів. Пасивна, замісна імунотерапія включає групу методів, заснованих на введенні хворому ззовні готових факторів СІ. У клінічній практиці використовуються три види препаратів людського імуноглобуліну: нативна плазма, імуноглобулін для внутрішньом'язового введення і імуноглобулін для внутрішньовенного введення.

Аутогемотрансфузія є альтернативою алогенній гемотрансфузії. При планових операціях рекомендується (Шандер, 1999) завчасна заготівля аутокрові з введенням еритропоетину 1 раз на тиждень у дозі 400 од/кг 3 тижні, а також рекомбінантних стимуляторів лейкопоезу (ГМ-КБФ), IL-11, стимулюючого тромбоцитопоэз.

Лейкоцитарна маса використовується як засіб замісної терапії при імунодефіцитних станах по фагоцитарній системі. Доза лейкомаси становить 3-5 мл на 1 кг маси тіла.

Стовбурові клітини - аутологічні і аллогенні, кістковомозкові і виділені з крові, здатні відновлювати функції органів і тканин за рахунок диференціювання в зрілі клітини.

Плазма крові нативна (рідка, заморожена) містить не менше 6 г загального білка в 100 мл, в т.ч. альбуміну 50% (40-45 г/л), альфа 1-глобуліну - 45%; альфа 2-глобуліну - 8,5% (9-10 г/л), бета-глобуліну 12% (11-12 г/л), гамма-глобуліну - 18% (12-15 н/л). У ній можуть міститися цитокіни, ABO-антигени, розчинні рецептори. Випускається у флаконах або пластікатних мішках по 50-250 мл. Плазму нативну слід застосовувати в день її виготовлення (не пізніше 2-3 години після відділення від крові). Заморожену плазму можна зберігати при температурі -25°С і нижче протягом 90 днів. При температурі -10°С термін зберігання до 30 днів.

Переливання плазми здійснюють з урахуванням сумісності за групами крові (АВО). На початку переливання необхідно проводити біологічну пробу і при виявленні ознак реакції припинити трансфузію.

Суху (лиофилизованную) плазму через зниження лікувальної повноцінності внаслідок денатурації частини нестабільних білкових компонентів, значного вмісту полімерних і агрегованих IgG, високої пірогенності, недоцільно застосовувати для імунотерапії синдромів недостатності антитіл.

Імуноглобулін людський нормальний внутрішньом'язовий. Препарати виготовляються із суміші більше 1000 сироваток крові донорів, завдяки чому містять широкий спектр антитіл різної специфічності, що відображає стан колективного імунітету контингенту донорів. Призначаються для профілактики інфекційних захворювань: гепатиту, кору, кашлюку, менінгококової інфекції, поліомієліту. Однак вони малопридатні для замісної терапії синдромів недостатності антитіл при первинних і вторинних імунодефіцитах. Велика частина імуноглобуліну руйнується в місці введення, що, в кращому разі, може викликати корисну імуностимуляцію.

Налагоджено випуск гіперімунних внутрішньом'язових імуноглобулінів, таких як протистафілококовий, протигрипозний, протистовбняковий, протиботулінічний, застосовуваних для специфічної імунотерапії.

Внутрішньовенні імуноглобуліни (ВІГ) безпечні в плані перенесення вірусних інфекцій, містять достатню кількість IgG3, відповідального за нейтралізацію вірусів активністю Fc-фрагмента. Показання до застосування:

1. Захворювання, при яких ефект ВІГ переконливо доведено:

- первинні імунодефіцити (Х-пов'язана агаммаглобулінемія; загальний варіабельний імунодефіцит; транзиторна гіпогаммаглобулінемія дітей; імунодефіцит з гіперглобулінемією М; дефіцит підкласів імуноглобуліну G; дефіцит антитіл з нормальним рівнем імуноглобулінів; важкі комбіновані імунодефіцити всіх типів; синдром Віскотта-Олдріча; атаксія-телеангіоектазія; карликовість з вибірково короткими кінцівками; X-пов'язаний лімфопроліферативний синдром).

- вторинні імунодефіцити: гіпогаммаглобулінемія; профілактика інфекцій при хронічному лімфолейкозі; профілактика цитомегаловірусної інфекції при алогенному пересадженні кісткового мозку та інших органів; синдром відторгнення при алогенному пересадженні кісткового мозку; хвороба Кавасакі; СНІД в педіатричній практиці; хвороба Жильєна Барі; хронічні демієлінізуючі запальні полінейропатії; гостра та хронічна імунна тромбоцитопенічна пурпура, зокрема у дітей і пов'язана з ВІЛ-інфекцією; аутоімунна нейропенія.

2. Захворювання, при яких ВІГ ймовірно ефективний: злоякісні новоутворення з дефіцитом антитіл; профілактика інфекцій при мієломній хворобі; ентеропатії, що супроводжуються втратою білка і гіпогаммаглобулінемією; нефротичний синдром з гіпогаммаглобулінемією; неонатальний сепсис; важка міастенія; бульозний пемфігоїд; коагулопатія з наявністю інгібітору до чинника VIII; аутоімунна гемолітична анемія; неонатальна ауто- або ізоімунна тромбоцитопенічна пурпура; постінфекційна тромбоцитопенічна пурпура; синдром антикардіоліпінових антитіл; мультифокальні нейропатії; гемолитікоуремічний синдром; системний ювенільний артрит, спонтанний аборт (антифосфоліпіновий синдром); хвороба Шенлейна-Геноха; важка IgA-нейропатія; стероїдозалежна бронхіальна астма; хронічний синусит; вірусні інфекції (Епштейна-Бар, респіраторно-синцитіальна, парво-, адено-, цитомегаловірусна та ін.); бактеріальні інфекції; розсіяний склероз; гемолітичні анемії; вірусний гастрит; синдром Еванса.

4. Захворювання, при яких застосування ВІГ, можливо, буде ефективним: судомні припадки, що не купіруються; системна червона вовчанка; дерматоміозит, екзема; ревматоїдний артрит, опікова хвороба; м'язова атрофія Дюшена; цукровий діабет; тромбоцитопенічна пурпура, пов'язана з введенням гепарину; некротичний ентероколіт; ретинопатія; хвороба Крона; множинна травма, рецидивуючий середній отит; псоріаз; перитоніт; менінгіт; менінгоенцефаліт.

Особливості клінічного застосування ВІГ

Існує кілька варіантів лікувально-профілактичного застосування імуноглобулінів: замісна терапія при імунодефіцитах, ускладнених інфекцією; імунотерапія хворих з важкою інфекцією (сепсис); переважна ІТ при аутоалергічних і алергічних захворюваннях.

Гіпогаммаглобулінемії зазвичай зустрічаються у дітей з активними бактеріальними інфекціями. У таких випадках імунотерапію слід проводити в режимі насичення, одночасно з активною протимікробною хіміотерапією. Проводять переливання нативної (свіжої або кріоконсервованої) плазми в разовій дозі 15-20 мл/кг маси тіла.

ВІГ вводять в добовій дозі 400 мг/кг внутрішньовенно крапельно або інфузійно по 1 мл/кг/год недоношеним і 4-5 мл/кг/год доношеним дітям. Недоношеним дітям з масою тіла менше 1500 г і рівнем IgG 3 г/л і нижче ВІГ вводять для профілактики інфекцій. При імунодефіцитах з низьким рівнем IgG в крові ВІГ вводять до досягнення концентрації IgG в крові не нижче 4-6 г/л. При важких гнійно-запальних захворюваннях їх вводять щодня 3-5 ін'єкцій або через день до 1-2,5 м/кг. У початковий період інтервали між вливаннями можуть бути 1-2 дні, наприкінці до 7 днів. Достатнім виявляється 4 - 5 вливань, так що за 2 - 3 тижні хворий в середньому отримує 60-80 мл плазми або 0,8-1,0 г ВІГ на 1 кг маси тіла. За місяць переливається не більше 100 мл плазми або 1,2 м ВІГ на 1 кг маси тіла хворого.

Після купірування загострень інфекційних проявів у дитини з гіпогаммаглобулінемією, а також по досягненню рівнів не нижче 400-600 мг/дл слід переходити на режим замісної підтримуючої імунотерапії. Клінічно ефективне збереження дитини поза загостренням вогнищ інфекції корелює з претрансфузійними рівнями вище 200 мг/дл (відповідно посттрансфузійний рівень на наступний день після переливання плазми - вище 400 мг/дл). Це вимагає щомісячного введення 15-20 мл/кг маси тіла нативної плазми або 0,3-0,4 г/кг ВІГ. Для отримання найкращого клінічного ефекту необхідна тривала і регулярна замісна терапія. Протягом 3-6 місяців після завершення курсу імунотерапії спостерігається поступове наростання повноти санації вогнищ хронічної інфекції. Максимально цей ефект проявляється на 6-12 місяців безперервної замісної імунотерапії.

Интраглобин - ВІГ містить в 1 мл 50 мг IgG і близько 2,5 мг IgA, застосовують при імунодефіцитах, інфекціях, аутоімунних захворюваннях.

Пентаглобин - ВІГ збагачений IgM і містить: IgM - 6 мг, IgG - 38 мг, IgA -6 мг в 1 мл. Застосовують при сепсисі, інших інфекціях, імунодефіциті: новонародженим 1 мл/кг/годину, по 5 мл/кг щодня - 3 дні; дорослим 0,4 мл/кг/годину, потім 0,4 мл/кг/год, далі безперервно 0,2 мл/кг до 15 мл/кг/год протягом 72 годин - 5 мл/кг 3 дні, при необхідності - повторний курс.

Октагам - ВІГ містить в 1 мл 50 мг білків плазми, з них - 95% IgG; менше 100 мкг IgA, і менше 100 мкг IgM. Близький до нативного IgG плазми крові, присутні всі субкласи IgG. Показання: вроджена агаммаглобулінемія, варіабельні і комбіновані імунодефіцити, тромбоцитопенічна пурпура, хвороба Кавасакі, пересадка кісткового мозку.

При імунодефіциті вводять до рівня IgG в плазмі крові 4-6 г/л. Початкова доза 400-800 мг/кг, з наступним введенням 200 мг/кг кожні 3 тижні. Для досягнення рівня IgG 6 г/л необхідно ввести 200-800 мг/кг на місяць. Для контролю визначають рівень IgG в крові.

Для лікування і профілактики інфекцій дози ВІГ залежать від виду інфекційного процесу. Як правило, його вводять як можна раніше. При цитомегаловірусній інфекції (ЦМВ) доза повинна становити 500 мг/кг щотижня протягом 12 тижнів, тому що період напіввиведення підкласу IgG3, відповідального за нейтралізацію вірусу, становить 7 днів, а клінічно інфекція проявляється між 4-12-м тижнями після інфікування. Одночасно призначають синергійно діючі противірусні препарати.

Для профілактики неонатального сепсису у недоношених дітей вагою від 500 до 1750 грам рекомендується вводити від 500 до 900 мг/кг/добу IgG для підтримки його концентрації не менше 800 мг/кг під контролем рівня IgG в крові. Підвищення рівня IgG зберігається в середньому 8-11 днів після введення. Введення IgG вагітним після 32 тижня знижувало ризик інфекції у новонароджених.

Препарати ВІГ застосовують і для лікування сепсису, особливо в поєднанні з антибіотиками. Рекомендований рівень в крові більше 800 мг/кг.

Після алогенної трансплантації кісткового мозку для профілактики ЦМВ і інших інфекцій ВІГ вводять щотижня протягом 3 місяців, а потім 500 мг/кг кожні 3 тижні протягом 9 місяців.

При лікуванні аутоімунних захворювань дози складають 250-1000 мг/кг протягом 2-5 днів кожні 3 тижні. Дітям з ауутоімунною тромбоцитопенічною пурпурою вводять по 400 мг/кг 2 дні, дорослим - 1 г/кг протягом 2-х або 5 днів.

Механізм дії імуноглобулінів залежить від стану Fc-рецепторів лейкоцитів: зв'язуючись з ними, імуноглобуліни підсилюють функції при інфекції, і, навпаки, пригнічують при алергії.

Антирезусний імуноглобулін пригнічує у резус-негативноі жінки синтез антитіл проти резус-позитивного плоду за типом зворотного зв'язку.

Механізм дії IgG полягає в специфічному і неспецифічному ефекті. Специфічний пов'язаний з дією невеликої кількості завжди присутніх антитіл. Неспецифічний - з імуномоделюючим ефектом. Обидва ефекти звичайно опосередковуються через Fc-рецептори лейкоцитів. Зв'язуючись з Fc-рецепторами лейкоцитів, імуноглобуліни активують їх, зокрема фагоцитоз. Якщо серед молекул імуноглобуліну є антитіла, то вони можуть опсонувати бактерії або нейтралізувати віруси.

Новіков Д.К. і Новікова В.І. (2004) розробили спосіб прогнозування ефективності імуноглобулінових препаратів. Було виявлено, що лікувальний ефект імуноглобулінових препаратів залежав від наявності Fc-рецепторів на лейкоцитах хворих. Спосіб полягає в тому, що в крові хворих перед лікуванням визначають кількість лейкоцитів, несучих рецептори для Fc-фрагментів імуноглобулінів, і здатність лейкоцитів до сенсибілізації антистафілококовими імунопрепаратами. При наявності 8% і більше лімфоцитів і 10% і більше гранулоцитів в кількості понад 100 до 1 мкл крові, що мають Fc-рецептори, і позитивної реакції на перенесення сенсибілізації прогнозують ефективність імунотерапії.

Результати по перенесенню імунопрепаратом сенсибілізації лімфоцитам оцінюють в реакції придушення міграції лейкоцитів, використовуючи антигени, відповідні антитілам в антисироватці, наприклад, антигени стафілокока. Якщо антигени стафілокока пригнічують міграцію лейкоцитів, оброблених антистафілококовою плазмою, але не пригнічують міграцію лейкоцитів, оброблених нормальною плазмою, реакція вважається позитивною.

Пропонований спосіб дозволяє прогнозувати ефективність як специфічної (при використанні імунних препаратів), так і неспецифічної (по Fc-рецепорам) імунотерапії імуноглобулінів.

Моноклональні антитіла мишей проти лімфоцитів і цитокінів людини застосовують для придушення аутоімунних реакції, трансплантаційного імунітету. Нижче перераховані деякі варіанти використання моноклональних антитіл:

- антитіла проти CD20 B-лімфоцитів для імуносупресії (Мабтера)

- антитіла проти рецепторів до інтерлейкіну 2 - при загрозі відторгнення алотрансплантанта нирки;

- антитіла проти IgE - при важких алергічних реакціях (Ксолар).

Препарати кісткового мозку, лейкоцитів і селезінки

Мієлопід отримують з культури кістковомозкових клітин свиней. Він містить імуномодулятори кістковомозкового походження - мієлопептіди. Мієлопід стимулює протипухлинний імунітет, фагоцитоз, клітини-антитілопродуценти, проліферацію гранулоцитів і макрофагів в кістковому мозку. Мієлопід використовується при лікуванні септичних, затяжних і хронічних інфекційних захворювань бактеріальної природи, вторинних імунодефіцитів, оскільки має здатність посилювати синтез антитіл у присутності антигенів. Мієлопід (флакон 5 мг) вводять в/м щодня або через день. Разова доза 0,04-0,06 мг/кг. Курс лікування складається з 3-10 ін'єкцій, які виконуються через день.

Лейкоцитарний фактор переносу ("трансфер-фактор") група біологічно активних речовин, екстрагованих з лейкоцитів здорових або імунізованих донорів за допомогою багаторазового послідовного заморожування і розморожування. Трансфер-фактори підсилюють гіперчутливість уповільненого типу до конкретних антигенів. Препарат перешкоджає розвитку імунологічної толерантності, підсилює диференціювання Т-клітин, хемотаксис нейтрофілів, утворення інтерферонів, синтез імуноглобулінів (переважно класу М). Разова доза для дорослих 1-3 одиниці сухої речовини. Використовується в лікуванні первинних імунодефіцитів, особливо макрофагального типу і терапії вторинних імунодефіцитів лімфоїдного типу (при дефектах диференціювання і проліферації Т-клітин, порушення хемотаксиса і презентації антигенів).

Цитокіни - група біологічно активних глікопептидів-медіаторів, що виділяються імунокомпетентними клітинами, а також фібробластами, клітинами ендотелію, епітелію. Основні напрямки цитокінотерапії:

- інгібіція продукції цитокінів запалення (IL-1, TNF-α) за допомогою протизапальних засобів і моноклональних антитіл;

- корекція цитокінами недостатності імунореактивності (препарати IL-2, IL-1, інтерферони);

- посилення цитокінами імуностимулюючого ефекту вакцин;

- стимуляція цитокінами протипухлинного імунітету.

Беталейкин - рекомбінантний IL-lβ, випускається в ампулах по 0,001; 0,005 або 0,0005 мг (5 ампул). Стимулює лейкопоез при лейкопеніях, викликаних цитостатиками і опроміненням, диференціювання імунокомпетентних клітин. Застосовують в онкології, при післяопераційних ускладненнях, затяжних, гнійно-септичних інфекціях. Вводять в/в крапельно в дозі 5 нг/кг для імуностимуляції; 15-20 нг/кг для стимуляції лейкопоезу щодня на 500 мл 0,9% розчину натрію хлорида протягом 1 - 2 год. Курс - 5 інфузій.

Ронколейкін - рекомбінантний IL-2. Показання: ознаки імунодефіциту, гнійно-запальні захворювання, сепсис, перитоніт, абсцеси, флегмони, піодермії, гепатит, туберкульоз, СНІД, онкологічні захворювання. При сепсисі вводять по 0,25 - 1 мг (25000 - 1000000 ME) в 400 мл 0,9% розчину хлориду натрію в/в крапельно зі швидкістю 1-2 мл/хв протягом 4-6 годин, при онкологічних захворюваннях - 1-2 млн ОД 2-5 разів з інтервалами 1-3 дні, за 25000 ME в 5 мл фізіологічного розчину вводять при синуситах в верхньощелепову або лобову пазухи; інсталяції в уретру при хламідіозі щодня по 50000 ME (14-20 діб); перорально при ієрсинеозах і діареях по 500000 - 2500000 в 15-30 мл дистильованої води натще щодня 2-3 дні. Ампули по 0,5 мг (500000 ME), 1 мг (1000000 ME).

Нейпоген (філграстім) - рекомбінантний гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) стимулює утворення функціонально активних нейтрофілів і частково моноцитів вже в перші 24 години після введення, активує гемопоез (для забору аутокрові і кісткового мозку з метою пересадки). Застосовують при хіміотерапевтичних нейтропеніях, для профілактики інфекцій в дозі 5 мкг/кг/добу в/в або п/к через 24 години після циклу лікування протягом 10-14 днів. При вродженій нейтропенії 12 мкг/кг в добу п/к щодня.

Лейкомакс (молграмостим) - рекомбінантний гранулоцитарно макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ). Застосовують при лейкопеніях в дозі 1-10 мкг/кг/добу, підшкірно за показаннями.

Граноцит (ленограстим) - гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, стимулює проліферацію попередників гранулоцитів, нейтрофілів. Застосовують при нейтропеніях по 2-10 мкг/кг/добу протягом 6 днів.

Лейкінферон - комплекс цитокінів першої фази імунної відповіді і включає IFN-α, IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α, MIF. При бактеріальних інфекціях курс лікування повинен бути інтенсивним (через день по одній амп., в/м) і лише при відновленні імунітету підтримуючим (2 рази в тиждень по 1 амп., в/м).

Інтерферони. Класифікація інтерферонів за їх походженням представлена в таблиці

Класифікація інтерферонів

Джерело інтерферону

Препарат

Клітина-мішень

Ефект

Лейкоцити

α-інтерферон (егіферон, велферон)

Інфікована вірусом клітина, макрофаги, NK, епітелій

Антивірусний, антипроліферативний

Фібробласти

Β-інтерферон (фіблоферен, бетаферон)

Інфікована вірусом клітина, макрофаги, NK, епітелій

Антивірусний, антипроліферативний

Т-, В-клітини або NK

γ-інтерферон (гамма-ферон, імуноферон)

Т-клітини и NK

Посилення цитотоксичності, антивірусний

Біотехнологія

рекомбінантний α2-інтерферон (реаферон,

інтрон А)

Те ж

Те ж

Біотехнологія

Ω-інтерферон

Те ж

Противірусний, протипухлинний

 

Механізм імуномодулюючої дії інтерферонів реалізується через посилення експресії рецепторів на мембранах клітин і через залучення до диференціювання. Вони активізують NK, макрофаги, гранулоцити, інгібують пухлинні клітини. Ефекти різних інтерферонів відрізняються. Інтерферони I типу - α і β - стимулюють експресію на клітинах MHC I класу, а також активують макрофаги, фібробласти. Інтерферон-гамма II типу підсилює функції макрофагів, експресію MHC II класу, цитотоксичність NK і Т-кілерів. Біологічне значення інтерферонів не обмежується тільки вираженим противірусним ефектом, вони виявляють антибактеріальну і імуномодулюючу активність.

Інтерфероновий статус імунокомпетентної людини в нормі визначається слідовими кількостями цих глікопротеїнів в крові (< 4 МО/мл) і на слизових оболонках, але лейкоцити здорових людей при антигенному роздратуванні мають виражену здатність синтезувати інтерферони. При хронічних вірусних захворюваннях (герпес, гепатит та ін.) здатність до вироблення інтерферонів у хворих знижена. Спостерігається синдром дефіциту інтерферону. У той же час у дітей у випадках первинних імунодефіцитів лімфоїдного типу інтерферонна функція лейкоцитів збережена. При антигенному стимулі у нормі виробляються всі типи інтерферонів, однак найбільше значення для місцевого противірусного імунного статусу має титр α-інтерферону.

Інтерферони в дозах до 2 млн ME чинять імуностимулюючий ефект, а їх високі дози (10 млн ME) викликають імуносупресію.

Необхідно пам'ятати, що всі препарати інтерферонів можуть викликати лихоманку, грипоподібний синдром, нейтропенії і тромбоцитопенії, алопецію, дерматити, порушення функції печінки і нирок і ряд інших ускладнень.

Лейкоцитарний α-інтерферон (егіферон, валферон) використовується в якості профілактичного препарату у формі місцевих аплікацій на слизову оболонку в епідемічні періоди і при лікуванні ранніх стадій гострих респіраторних та інших вірусних захворювань. При вірусних ринітах необхідно введення інтраназально досить великої дози (3х10б ME) 3 рази в день в ранній період захворювання. Препарат швидко виводиться зі слизом і інактивується його ферментами. Застосування його понад тиждень може викликати посилення запалення. Очні інтерферонові краплі використовують при вірусних ураженнях очей.

Інтерферон-β (бетаферон) застосовують для лікування розсіяного склерозу, гальмує реплікацію вірусів в мозковій тканині, активує супресори імунної відповіді.

Людський імунний γ-інтерферон (гаммаферон) має цитотоксичний ефект, модулює активність Т-лімфоцитів і активує В-клітини. При цьому препарат може викликати пригнічення антитілоутворення, фагоцитозу й модифікувати відповідь лімфоцитів. Ефект γ-інтерферону на Т-клітини зберігається 4 тижні. Застосовують при псоріазі, ВІЛ-інфекції, атопічному дерматиті, пухлинах.

Дози препаратів інтерферону для парентерального введення підбираються індивідуально: від декількох тисяч одиниць на 1 кг маси тіла до декількох мільйонів одиниць на 1 ін'єкцію. Курс 3-10 ін'єкцій. Побічні реакції: грипоподібний синдром.

Рекомбінантний інтерферон альфа-2β (інтрон А) призначають при таких захворюваннях:

множинна мієлома - п/к 3 р. на тиждень, 2 х105 МО/м2.

саркома Калоші - по 50 х 105 МО/м2 підшкірно щодня протягом 5 днів, потім перерва до 9 днів, після чого курс повторюють;

злоякісна меланома - по 10 х 106МЕ п/к 3 рази в тиждень через день не менше 2 місяців;

волосатоклітинний лейкоз - п/к за 2 х 10б МО/м2 3 р. на тиж.. 1-2 міс;

папіломатоз, вірусний гепатит - початкова доза 3 х 10б МО/м 3 рази в тиждень протягом 6 місяців у першому випадку (після хірургічного видалення папілом) і 3-4 місяці - у другому випадку.

Лаферон (лаферобиот) рекомбінантний альфа-2бета інтерферон застосовують в терапії дорослих і дітей при: гострому та хронічному вірусному гепатиті; гострих вірусних і вірусно-бактеріальних захворюваннях, ріно- і коронавірусній, парагрипозній інфекціях, ГРВІ; при менінгоенцефаліті; при герпетичних захворюваннях: оперізуючому лишаї, ураженнях шкіри, геніталій, кератиті; гострих і хронічних септичних захворюваннях (сепсис, септицемія, остеомієліти, деструктивна пневмонія, гнійний медіастеніт); розсіяному склерозі (ін'єкції не менше ніж одна у рік); раку нирок, молочної залози, яєчників, сечового міхура, меланоми (зокрема в дисимінованій формі); гемобластозах: волосатоклітинному лейкозі; хронічному мієлолейкозі, гострому лімфобластному лейкозі, лімфобластній лімфосаркомі, Т-клітинній лімфомі, множинній мієломі, саркомі Капоші; як засіб, який знімає інтоксикацію при опроміненні та хіміотерапії онкологічних хворих. Випускається лаферон по: 100 тис. МО, 1 млн. МО, 3 млн. МО, 5 млн. МО, 6 млн. МО 9 млн. МО і 18 млн. МО. Призначають при: герпес-зостер обколюють по ходу нерва поблизу висипання 2-3 млн. МО в 5 мл фіз. розчину і нанесення на папули лаферону, змішаного з косметичною емульсією ЛА-КОС (або дитячим кремом) у співвідношенні 1 млн. МО лаферону на 1-2 см3 крему; гострому вирусному гепатиті В в/м по 1 - 2 млн. МО 2 р. на добу 10 днів; хронічному вирусному гепатиті В в/м по 5 млн. МО 3 р. на тиждень 4-6 тижнів (при гіпертермічній реакції за 20-30 хвилин до введення лаферону взяти 0,5 г парацетамолу, за необхідності прийом антипіретиків повторити через 2-3 години після ін'єкції лаферону); при хронічному вірусному гепатиті С в/м в дозі 3 млн. МО 3 р. на тиждень 6 місяців; при ГРВІ і грипу: в/м по 1-2 млн. МО 1-2 р. в день разом з інтраназальним введенням (1 млн. МО розвести в 5 мл фіз. розчину, заливати в кожен носовий хід по 0,4-0,5 мл 3-6 р. в день, р-р підігріти до 30-35°С); при постгрипозному менінгоенцефаліті вводити в/в 2-3 млн. МО 2 р. на добу (під захистом антипіретиків); при сепсисі в/м (краплинне на фізіологічному розчині) введення в дозі 5 млн. МО 5 днів і більше; при дисплазії епітелію шийки матки, папілома вірусного і герпетичного genesis, при хламідіозі в/м 3 млн. МО 10 днів і локально: 1 млн. МО лаферону змішати з 3-5 см3 косметичної емульсії ЛА-КОС (або дитячого крему), вносити за допомогою аплікатора на шийку матки кожен день (бажано перед сном); при кератиті, кератоконюнктивіті, кератоувеїті парабульбарно по 0,25-0,5 млн. МО 3 - 10 днів і лаферон в інстиляціях: 250-500 тис. МО на 1 мл фіз. розчина 8-10 разів на день; при бородавках в/м по 1 млн. МО 30 днів; при розсіяному склерозі в/м 1 млн. МО 2-3 рази в день 10 днів, потім 1 млн. МО 2-3 рази в тиждень 6 місяців; при раку різних локалізацій в/м 3 млн. МО 5 днів до хірургічного втручання, потім курсами по 3 млн. МО 10 днів через 1,5-2 місяці; при первинновідмежованій меланобластомі ендолімфатичне введення 6 млн. МО/м2 у комбінації з цитостатиками, підтримуюча терапія тижневими курсами: 2 млн. МО/м2 лаферону через день, 4 рази (курс - 8 млн. МО/м2) щомісяця; при множинній мієломі - в/м щодня в дозі 7 млн. МО/м2 протягом 10 днів (курс - 70 млн. МО/м2) після курсу хіміо- і гама-терапії, підтримуюча терапія тижневими курсами в дозі 2 млн. МО/м2 в/м, 4 введення через день (курс - 8 млн. МО/м2), протягом 6 місяців, інтервал між курсами 4 тижні; саркома Капоші в/м 3 млн. МО/м2 10 днів після цитостатичної терапії, підтримуюча терапія тижневими курсами, п/к 2 млн. МО/м2 4 рази через день (курс - 8 млн. МО/м2), 6 курсів з інтервалом 4 тижні; базально-клітинний рак п/к введення в зону пухлини 3 млн. МО в 1-2 мл води для ін'єкцій, 10 днів, повторний курс через 5-6 тижнів.

Роферон-А - рекомбінантний інтерферон - альфа 2а вводять в/м (до 36 млн ME) або п/к (до 18 млн ME). При волосато-клітинному лейкозі - 3 млн МО/добу в/м 16-24 тижня; мієломній хворобі - 3 млн ME 3 рази на тиждень в/м; саркомі Калоші і нирковоклітинній карценомі - 18-36 млн ME на добу; вірусному гепатиті - 4,5 млн ME в/м 3 рази на тиждень 6 міс.

Віферон - рекомбінантний інтерферон альфа-2β застосовують у вигляді свічок (по 150 тис ME, 500 тис ME, 1 млн ME), мазь (40 тис ME в 1 г). Призначають при інфекційно-запальних захворюваннях (ГРВІ, пневмонія, менінгіт, сепсис і ін.), при гепатитах, при герпесі шкіри і слизових оболонок - 1 раз на день або через день у свічках; при герпесі - додатково змазують уражені ділянки шкіри маззю 2-3 рази на добу. Дітям свічки по 150 тис ME 3 рази на день через 8 годин 5 днів. При гепатитах - по 500 тис ME.

Реаферон (інтераль) - рекомбінантний інтерферон α2 призначають при гепатиті В, вірусних менінгоенцефалітах в/м по 1-2х10б ME 2 рази в день 5-10 днів, потім дозу знижують. При грипі, кору може застосовуватися інтраназаль-Ко; у разі генітального герпесу - мазь (0,5х10б МО/г), оперізувальному - внутрішньом’язово по 1x106 ME в день 3-10 днів. Використовують також для лікування пухлин.

Біостимулятори різного походження. Багато сигналів, зв'язуючих ЦНС та імунну систему, передаються біологічно активними речовинами, які виконують в ЦНС функції нейтромедіаторів і нейромодуляторів, а в периферичних тканинах - функції гормонів. До них відносять: гормони, біогенні аміни і пептиди. Нейрорегуляторні біологічні медіатори і гормони впливають на диференціацію лімфоцитів і їх функціональну активність. Наприклад, аденогіпофіз секретує такі імунотропніе медіатори як соматотропін, адрено-кортикотропний гормон, гонадотропні гормони, групу тиреотропних гормонів, а також спеціальний гормон - фактор росту тимоцитів.

Гепарин - мукополісахарид з М.М. 16-20 KDa, стимулює гемопоез, підсилює вихід лейкоцитів з кістковомозкового депо і підвищує функціональну активність клітин, підсилює проліферацію лімфоцитів в лімфовузлах, підвищує резистентність еритроцитів периферичної крові до гемолізу. В дозах 5 - 10 тис ОД має фібринолітичним, дезагрегуючим тромбоцити і слабким імуносупресивним ефектом, підсилює дію стероїдів і цитостатиків. При внутрішньошкірному застосуванні у хворих кілька точок у малих дозах від 200 до 500 од надає імунокорегуючий ефект - нормалізує знижений рівень лімфоцитів, їх субпопуляційний спектр; чинить при цьому стимулюючу дію на нейтрофіли.

Вітаміни. Під впливом вітамінів змінюється активність біохімічних процесів в клітинах, зокрема імунологічних. Деякі форми імунологічної недостатності асоціюються з дефіцитом тих або інших вітамінів. Прикладом може бути первинна форма дефекту фагоцитозу - синдром Чедіак-Хігасі. При цьому захворюванні прийом вітаміну С у дозі 1 грам на добу протягом декількох тижнів активує ферментні окисно-відновні системи фагоцитів (нейтрофілів і макрофагів) до стадії компенсації їх бактерицидної функції.

Аскорбінова кислота нормалізує активність Т-лімфоцитів і нейтрофілів у хворих з початково зниженими показниками. Однак високі дози (10 г) викликають імунодепресію.

Вітамін Е - (токоферолу ацетат, α-токоферол) міститься в соняшниковій, кукурудзяній, соєвій, облепиховій олії, в яйцях, молоці, м'ясі. Має антиоксидантні і імуностимулюючі властивості, застосовують при м'язових дистрофіях, порушенні статевої функції, при хіміотерапії. Призначають всередину і внутрішньом’язово по 0,05–0,1 г на добу 1-2 міс. Призначення вітаміну Е в добовій дозі 300 ME 6-7 днів перорально збільшує кількість лейкоцитів, Т- і В-лімфоцитів. У комбінації із селеном вітамін Е збільшував кількість антитілоутворюючих клітин. Вважають, що вітамін Е змінює активність ліпо- і циклооксигеназ, підсилює продукцію IL-2 та імунітет, інгібує ріст пухлин. Токоферол в дозі 500 мг щодня нормалізував показники імунного статусу.

Цинк ацетат (10 мг 2 рази на день, 5 мг до 1 місяця) є стимулятором антитілогенезу і гіперчутливості уповільненого типу. Цинк-тимулін вважається одним з основних гормонів тимуса. Препарати цинку підвищують резистентність до респіраторних інфекцій. При дефіциті цього мікроелемента визначається кількісний дефіцит антитілопродукуючих клітин, дефекти синтезу субкласса IgG2 і IgA. Описана окрема форма первинної імунологічної недостатності - "ентеропатичний акродерматит з комбінованою імунологічною недостатністю", яка майже цілком корегується прийомом препаратів цинку, наприклад, сульфат цинку. Прийом препарату здійснюється постійно. Окис цинку призначають в порошку після їжі з молоком, соками. При акродерматиті - 200-400 мг на добу, потім - 50 мг/добу. Дітям, для грудних дітей 10-15 мг/добу, підліткам і дорослим - 15-20 мг/добу. Профілактично - 0,15 мг/кг/добу.

Літій має імунотропний ефект. Хлорид літію в дозі 100 мг/кг або карбонат літію у віковій дозі на прийом, викликають імуномодулюючий ефект при імунологічній недостатності, обумовленій дефіцитом цього мікроелемента. Літій підсилює гранулоцитопоез, продукцію колонієстимулюючого фактора кістково-мозковими клітинами, що використовується в терапії гіпопластичних станів кровотворення, нейтропеніях і лімфопеніях. Активує фагоцитоз. Схема застосування препарату: дозу поступово підвищують зі 100 мг до 800 мг/добу, а потім знижують до вихідної.

Фітоімуномодулятори. Настої, відвари трав мають імуномоделюючу (імуностимулюючу) активність.

Елеуторокок при нормальному імунному статусі не змінює показники імунітету. Володіє інтерфероногенною активністю. При дефіциті Т-клітин нормалізує показники, підсилює функціональну активність Т-клітин, активує фагоцитоз, неспецифічні реакції імунітету. Застосовують по 2 мл спиртного екстракту за 30 хвилин до їжі 3 рази на день 3-4 тижні. У дітей для профілактики рецидивів ГРЗ по 1 краплі/1 рік життя 1-3 рази в добу 3-4 тижні.

Женьшень підвищує працездатність і загальну опірність організму до захворювань і несприятливих впливів, не викликає шкідливих побічних явищ і може застосовуватися тривалий час. Корінь женьшеню - сильний збудник ЦНС, не має негативних ефектів, не порушує сон. Препарати женьшеню стимулюють тканинне дихання, збільшують газообмін, покращують склад крові, нормалізують ритм серця, підвищують світлочутливість очей, прискорюють процеси загоєння, пригнічують життєдіяльність деяких бактерій, підвищують стійкість до радіації. Препарати з нього рекомендується застосовувати в осінньо-зимовий період. Найбільш стимулюючий ефект спостерігається при використанні порошку женьшеню і настоянки на спирті 40 градусів. Разова доза становить 15-25 крапель спиртової настоянки (1:10) або 0,15-0,3 г порошку женьшеню. Приймати 3 рази на день до їжі курсами по 30-40 днів, після чого зробити перерву.

Настій суцвіть ромашки аптечної містить ефірні масла, азулен, антимісову кислоту, гетерополісахаріди, що володіють імуностимулюючою здатністю. Використовують настій ромашки для підвищення активності імунної системи після переохолодження, при тривалих стресових ситуаціях, в осінньо-весняний період для профілактики простудних захворювань. Настій приймають внутрішньо по 30-50 мл 3 рази на день протягом 5-15 днів.

Ехінацея (Echinacea purpurea) чинить імуностимулюючу, протизапальну дію, активує макрофаги, секрецію цитокінів, інтерферонів, стимулює Т-клітини. Застосовують для профілактики простудних захворювань в осінньо-весняний період, а також для лікування вірусних і бактеріальних інфекцій верхніх дихальних шляхів, сечостатевого тракту та ін. Рекомендується 40 крапель 3 рази в день, розведені водою. Підтримуючі дози - 20 крапель 3 рази на день перорально протягом 8 тижнів.

Імунал - настій 80% соку ехінацеї пурпурової, 20% етанолу. Призначають по 20 крапель всередину кожні 2-3 години при ГРЗ, грипі, потім 3 рази в день. Курс 1-8 тижнів.

Біостимулятори - адаптагени: настоянка лимонника, відвари, настої череди, чистотілу, календули, фіалки триколірної, солодкового кореня та кульбаби мають імунокоригуючий ефект. Існують препарати: глицерам, ліквірітон, грудний еліксир, калефлон, настоянка календули.

Бактеріоімунотерапія. Дісбіози слизових оболонок відіграють важливу роль у патології. Антибіотикотерапія, цитостатична і променева терапія викликають порушення біоценозу слизових оболонок, в першу чергу кишковика, і тоді виникають дисбактеріози. Пробіотичні лактобактерії та біфідобактерії, колібактерії, виділяючі коліцини, інгібують зростання патогенних бактерій. Однак важливо не тільки придушення патогенних бактерій і грибів, але і те, що при дисбіозі виникає недостатність, продуцированих нормальною флорою необхідних біологічно активних речовин: вітамінів (В12, фолієвої кислоти), ліпополісахаридів кишкової палички, стимулюючих активність системи імунітету та ін. У підсумку дисбактеріози супроводжуються імунодефіцитом. Тому препарати природної флори використовуються для відновлення нормального біоценозу кишечнику, що грає важливу роль в стимуляції функцій імунної системи.

Грампозитивні лактобактерії та біфідобактерії стимулюють протиінфекціний і протипухлинний імунітет, індукують толерантність при алергічних реакціях. Вони безпосередньо викликають помірне виділення цитокінів імунокомпетентними клітинами. У результаті підвищується синтез секреторного IgA. З іншого боку, лактобактерії, проникаючи через слизову оболонку, можуть бути причиною інфекції і індукувати системну імунну відповідь, тому пробіотичні бактерії є сильними імуномодуляторами, особливо в імунодефіцитному організмі. Препарати живих бактерій не застосовують одночасно з антибіотиками і хіміопрепаратами, що пригнічують їх зростання.

Лактобактерії - антагоністи патогенних мікробів, виділяють ферменти і вітаміни. Рекомендується призначати разом зі специфічними бактеріофагами, що придушують патогенну флору. Недоцільно застосовувати їх при кандидозах, оскільки їх кислоти підсилюють зростання грибів.

Біфідумбактерин сухий - висушені живі біфідобактерії. Дорослим по 5 таблеток 2-3 рази на день за 20 хвилин до їжі. Курс до 1 міс. Дітям - у флаконах, розводять теплою кип'яченою водою (1 таблетка: 1 чайну ложку) по 1-2 дози 2 рази в день. Застосовують при дисбактеріозах, ентеропатіях, штучному вигодовуванні дітей, лікуванні недоношених, гострих кишкових інфекціях (дизентерія, сальмонельоз і ін.), хронічних захворюваннях кишковика (гастрит, дуоденіт, коліт), променевій та хіміотерапії пухлин, кандидозних вагінітах, непереносимості їжі і харчовій алергії, дерматитах, екземі, для нормалізації мікрофлори слизової оболонки ротової порожнини при стоматитах, парадонтитах, цукровому діабеті, хронічних захворюваннях печінки і підшлункової залози, роботі в шкідливих і екстремальних умовах.

Біфікол сухий - живі висушені біфідобактерії і кишкова паличка vrt7. Дорослим і дітям старше 3 років - за 20-30 хвилин до їжі  по 3-5 табл 2 рази в день, запивати водою. Курс 2-6 тижнів.

Біфіформ містить не менше 107 Bifidobacterium lobgum, а також 107 Еп-fgrococcus faecium в капсулах. При дисбактеріозі I-II ступеня по 1 капсулі 3 рази в день, курс 10 днів, при дисбактеріозі II-III ступеня збільшення курсу до 2-2,5 тижнів.

Линекс - комбінований препарат, що містить три компоненти природної мікрофлори з різних відділів кишковика: в одній капсулі - 1,2х107 живих ліофілізованих бактерій Bifidobacterium infantis, Lactobacillus, Cl. dophilus і Str. faecium стійких до антибіотиків і хіміопрепаратів. Підтримують мікробіоценоз у всіх відділах кишковика - від тонкої кишки до прямої. Призначають: дорослим по 2 капсули 3 рази на день, запиваючи кип'яченою водою, молоком; дітям до 2-х років - по 1 капсулі 3 рази на день, запиваючи рідиною або змішуючи з нею вміст капсули.

Колібактерін сухий - висушена жива кишкова паличка, штам M-l7, що є антагоністом для патогенних мікробів, стимулює імунітет, а також ферменти і вітаміни. Дорослим 3-5 табл 2 рази в день за 30-40 хв. до їжі, запивають лужної мінеральною водою. Курс 3 тиж -1,5 міс.

Біфікол - комбінований препарат.

Бактисубтіл - споробактерії культури ГР-5832 (АТСС 14893) 35 мг-109 спір, застосовують при діареях, дисбіозах по 1 кап 3-10 разів на день за 1 годину до їжі.

Ентерол-250, на відміну від бактеріовмісних препаратів, має в складі дріжджі-сахароміцети (Saccharomycetes boulardii), які служать антагоністами патогенних бактерій і грибів. Рекомендується при діареях, дисбактеріозах, може застосовуватися у поєднанні з антибактеріальною терапією. Призначають дітям до 3-х років по 1 капсулі 1-2 рази на добу 5 днів, дітям старше 3-х років і дорослим по 1 капсулі 2 рази на добу 7-10 днів.

Хілак форте містить продукти метаболічної активності пробіотичних штамів лактобацил і нормальних мікроорганізмів кишковика - кишкової палички та фекального стрептокока: молочна кислота, амінокислоти, коротколанцюгові жирні кислоти, лактоза. Сумісний з прийомом антибіотиків. Не рекомендується одночасне застосування антацидних засобів через можливу нейтралізацію молочної кислоти, що входить до складу Хілак-форте. Призначають у дозі 20-40 крапель 3 рази на день протягом 2-3 тижнів (дітям грудного віку 15-30 крапель 3 рази на добу), приймають в невеликій кількості рідини до або під час прийому їжі, виключаючи молоко і молочні продукти.

Гастрофарм - живі ліофілізовані клітини Lactobacillus bulgaricus 51 і метаболіти їх життєдіяльності (молочна і яблучна кислоти, нуклеїнові кислоти, ряд амінокислот, поліпептиди, полісахариди). Всередину, 3 рази на добу, розжовуючи з невеликою кількістю води. Разова доза для дітей становить 5 табл., для дорослих - 1-2 пігулки.

Імуномодулюючі ефекти антибіотиків. Умовно-патогенні мікроби (стафілококи, стрептококи, кишкова паличка та ін.) є етіологічними чинниками, а також збудниками більшості захворювань, які мають інфекційно-запальний характер. Тому основним лікувальним заходом служить антибактеріальна терапія, зокрема, використання антибіотиків. Спроби "стерилізувати" хворого антибактеріальними засобами ведуть до дисбактеріозів, мікозів, які створюють нові проблеми.

Умовно-патогенні мікроби не викликають хвороби у більшості людей і є нормальними мешканцями шкіри і слизових оболонок. Причина їх активації - недостатня резистентність організму - імунодефіцит. Тому основою інфекційно-запальних захворювань служать вроджені або набуті, гострі і хронічні імунодефіцити, які створюють сприятливі умови для розмноження мікробів, в нормі постійно елімінованих факторами імунітету. Прикладом поширеного гострого імунодефіциту є синдром застуди, коли на тлі гіпотермії організму пригнічується природна резистентність до умовно-патогенних мікробів.

Зі сказаного випливає, що без відновлення реактивності організму, придушення тільки мікрофлори часто є недостатнім для повного одужання. Більш того, багато антибактеріальних засобів пригнічують імунітет, створюють умови для контамінації організму резистентними до антибіотиків штамами. Ще більше посилює проблему поширене "профілактичне" застосування антибактеріальних засобів при вірусних інфекціях. Основні шляхи вирішення проблеми: одночасне застосування антибіотиків і засобів, які нормалізують пригноблені ланки системи імунітету; додаткове застосування засобів імунореабілітації; максимальне збереження і відновлення ендоекології організму. Можливі два види впливу антибіотиків на імунну відповідь: пов'язані з лізисом або пошкодженням бактерій і обумовлені прямим впливом на клітини імунної системи.

1. Ефекти, опосередковані пошкодженими бактеріями:

- інгібіція синтезу клітинної стінки (пеніциліни, кліндацимін, цефалоспоріни, карбапенеми та ін.) - знижує стійкість бактеріальних клітин до дії бактерицидних факторів лейкоцитів і макрофагів;

- інгібіція синтезу білка (макроліди, рифампіцин, тетрациклін, фторхінолони та ін.) викликає зміни клітинної мембрани мікроорганізмів і може посилювати фагоцитоз за рахунок зниження експресії на поверхні клітин білків з антифагоцитарними функціями, в той же час ці антибіотики пригнічують імунну відповідь у зв'язку з порушенням синтезу білків в клітинах системи імунітету;

- дезінтеграція мембрани грамнегативних бактерій і підвищення її проникності (аміноглікозиди, поліміксин В) збільшує чутливість мікроорганізмів до дії бактерицидних факторів.

2. Ефекти антибіотиків, обумовлені звільненням з мікроорганізмів при їх руйнуванні біологічно активних речовин: ендотоксинів, екзотоксинів, глікопептидів та ін. Невеликі дози ендотоксинів необхідні для нормального розвитку імунітету, сприятливо впливають, стимулюють неспецифічну резистентність до бактеріальних і вірусних інфекцій, а також до раку. Це видно на прикладі кишкової палички, яка є нормальним мешканцем кишковика. При її руйнуванні виділяється невелика кількість ендотоксину, стимулюючи місцевий і загальний імунітет. Тому при таких затяжних інфекціях часто ефективні препарати бактеріальних ліпополісахаридів - продігіозан, пірогенал і лікопід. Однак при важкій інфекції і виділенні великої кількості ендотоксину в потік крові, індуковані їм цитокіни (IL-1, TNF-α) можуть викликати пригнічення фагоцитозу, виражений токсикоз аж до токсико-септичного шоку з падінням серцево-судинної діяльності. З іншого боку, інтенсивний лізис великої кількості бактерій і виділення ендотоксинів, може призвести до побічних реакцій, типу Джариша-Герксгеймера.

Ефекти, обумовлені прямим впливом антибіотиків на систему імунітету:

- бета-лактамні антибіотики підсилюють фагоцитоз і хемотаксис лейкоцитів, але у великих дозах можуть пригнічувати антитілоутворення і бактерицидність крові;

- цефалоспорини, зв'язуючись з нейтрофілами, підвищує їх бактерицидність, хемотаксис і окислювальний метаболізм у хворих з імунодефіцитами.

- гентаміцин знижує фагоцитоз і хемотаксис гранулоцитів і РБТЛ.

- макроліди (еритроміцин, рокситроміцин і азитроміцин) стимулюють функцію фагоцитів, бактерицидність, хемотаксис, синтез цитокінів (IL-1 та ін.).

- фторхінолони посилюють проліферацію клітин імунної системи, підвищують синтез IL-2, фагоцитоз і бактерицидність.

- тетрациклін, доксициклін пригнічують фагоцити і синтез антитіл.

Імуномодулюючі ефекти антибіотиків на систему імунітету призводять до розвитку алергічних реакцій. Основою служить взаємодія антибіотиків як гаптенів з клітинами системи імунітету і активація специфічної імунної відповіді.

Основні критерії призначення імуномодулюючих препаратів

Підставою для проведення імунотерапії є результати клініко-імунологічного дослідження. На підставі даних цього обстеження можна виділити 3 групи:

1. Особи, які мають клінічні ознаки порушення імунітету і зміни імунологічних показників.

2. Особи, які мають клінічні ознаки порушення імунної системи при відсутності змін імунологічних показників, які виявляються за допомогою звичайних лабораторних тестів.

3. Особи, які мають тільки зміни імунологічних показників без клінічних ознак недостатності імунної системи.

Імунотропні лікарські засоби, дозволені до медичного застосування в Україні

Препарат

Походження

Клінічне застосування

Препарати мікробного походження

Пірогенал

Ліпополісахарид

Ps. aeruginosa

Хронічні інфекції, псоріаз, дерматози

Продігіозан

Ліпополісахарид

В. prodigiosum

Хронічні інфекції, тривало незагоювані рани

Рибомуніл

Рібосоми

К1. pneumoniae,

Str. pneumoniae,

Str. Pyogenes,

H. Influenzae,

S. pneumoniae

Хронічні неспецифі­чні захворювання легенів

Нуклеінат натрію

Натріева сіль нуклеїнової кіслоти

Хронічні вірусні и бактеріальні інфекції

Препарати тимуса

Тактівін

Поліпептіди із тимусу великої рогатої худоби

Захворювання з ураженням Т-системи імунітету, аутоімунні процесси, лімфопроліферативні захворювання

Тималін

Те ж

Захворювання з ураженням Т-системи

Тимоптин

Те ж

Захворювання з ураженням Т-системи

Тимактид

Те ж

Захворювання з ураженням Т-системи

Тимостимулін

Екстракт тимуса

Захворювання з ураженням Т-системи

Вілозен

Екстракт вилочкової залози

Алергічні захворювання верхніх дихальних шляхів

Пептиди, синтезовані клітинами кісткового мозку

Мієлопід

Пептиди кісткового мозку

Захворювання з ураженням гуморального імунітету

Молграмостін (лейкомакс)

Цитокін, колонієстимулюючий чинник

Лейкопенії

Реоферон

Рекомбинантний α-інтерферон

Вірусні інфекції, пухлини

Синтетичні і (або) хімічно чисті препарати

Левамізол

 

Первинні, вторинні імунодефіцити, пухлини, аутоімунні процеси

Діуцифон

 

Захворювання з ураженням Т-системи імунітету

Тімоген

Глутаміл-тріптофан

Захворювання з ураженням Т-системи імунітету

Лікопід

Глюкозамініл мураміл дипептид

Гострі і хронічні гнійно-запальні процеси, хронічні захворювання легенів, псоріаз

Полудан

Поліаденіл-уріділова кислота

Вірусні захворювання очей

Леакадін

2-карбомоілазірідин

Лейкопенія, тромбоцитопенія

Кемантан

Адамантанвмісна сполука  

Вторинні імунодефіцити, синдром хронічної втоми

 

Хворі 1 гр. повинні отримувати імунотерапію. Аналіз імунної системи осіб 2 гр. дозволяє виявити дефект фагоцитарної, Т- В-систем імунітету, систем комплементу і причину імунологічної недостатності. Хворі, які мають ознаки імунологічної недостатності, також повинні отримувати ІТЛС.

За клінічними проявами можна поставити попередній діагноз і зробити припущення про рівень пошкодження імунної системи. Наприклад, часті бактеріальні інфекції, такі як отити і пневмонії, найчастіше є результатом дефекту в гуморальній ланці імунітету, тоді як грибкові, вірусні інфекції зазвичай свідчать про переважний дефект Т-системи імунітету.

На підставі клінічної картини можна зробити припущення про недостатність в системі секреторного IgA, за різною чутливістю макроорганізму до патогенних мікробів можна судити про дефект у біосинтезі субкласів IgG, про дефекти в системі комплементу і фагоцитозу. Незважаючи на відсутність видимих змін показників імунної системи у хворих 2 гр., проведення для них курсу імунотерапії повинно здійснюватися під контролем оцінки імунного статусу. Відносно осіб 3 гр. виникає питання, чи приведуть виявлені зміни до розвитку патологічного процесу або компенсаторні можливості організму в цілому і імунної системи, зокрема, не дадуть їм розвиватися. Цей контингент потребує проведення імунологічного моніторингу.

Головною мішенню дії препаратів мікробного походження служать клітини моноцитарно-макрофагальної системи, природним завданням яких є елімінація мікроба з організму. Вони підсилюють функціональну активність цих клітин, стимулюючи фагоцитоз і мікробіцидність. Паралельно з цим відбувається активація цитотоксичної функції макрофагів, що проявляється їх здатністю руйнувати in vivo пухлинні клітини. Активовані моноцити і макрофаги починають синтезувати цитокіни: IL-1, IL-3, TNF, колонієстимулюючий фактор і ін. Наслідком цього є активація як гуморальної, так і клітинної ланки імунітету.

Мішенню для дії препаратів тимічного походження служать Т-лімфоцити, що проявляється індукцією синтезу Т-клітинами цитокінів та посиленням проліферації, диференціювання і цитотоксичних властивостей.

Мішенню для дії препаратів кістково-мозкового походження служать лімфоцити, що проявляється посиленням синтезу антитіл.

Вибір иммуномодулирующего препарату і схеми його застосування визначаються лікарем-імунологом залежно від тяжкості основного захворювання, супутньої патології, типу виявленого імунологічного дефекту.

Показання до імуномоделюючої (імунокоригуючої) терапії виникають при наявності імунопатології:

- рецидивів змішаної інфекції у зв'язку з ІД;

- затяжних і хронічних інфекційно-запальних захворювань, при яких передбачається наявність ІД;

- алергічних захворювань з недостатністю імунітету.  

Імуномодулятори зазвичай не дають ефекту у хворих з первинними генетично детермінованими формами імунодефіциту. Однак при вторинних імунодефіцитах імуномодулююча терапія може виявитися найбільш оптимальним методом відновлення функції системи імунітету та імунореабілітації.

Показання до імуномоделюючої терапії формуються не тільки на основі клінічних даних про хворого, але і на змінених лабораторних імунологічних показниках.

Для багатьох імуномодулюючих препаратів встановлена залежність спрямованості їх ефекту від дози. Один і той же препарат залежно від дози, способу застосування та клінічного стану хворого має протилежні ефекти: підсилює або пригнічує функції імунної системи.

Правила призначення імунотропних препаратів

При ураженні клітин моноцитарно-макрофагальної системи застосовуються - препарат в дозі від 6 до 12 мг; лікопід - у дозі 1 мг, 10 мг. При найбільш важких формах поразки використовуються препарати гранулоцитарно-макрофагальних колонієстимулюючих факторів: молграмостім (лейкомакс) 150 мкг, 300 мкг, 400 мкг; філграстім (нейпоген) 300 мкг, 480 мкг. Для замісної терапії використовується лейкомаса.

При дефектах клітинного ланки імунітету застосовується один з таких препаратів: поліоксидоній в дозі від 6 до 12 мг; тактівін в дозі 0,01% р-н - 1 мл п/к; тимоптін в дозі 100мкг; тімоген 0,01% р-н - 1 мл в/м; тималін 10 мг в/м 1 раз на день або через день.

При порушенні синтезу антитіл-лімфоцитами показані – мієлопід 0,003 г; поліоксидоній в дозі від 6 до 12 мг.

При порушенні гуморального імунітету (а- або гіпогаммаглобулінемії) проводиться замісна терапія препаратами імуноглобулінів: сандоглобулін 1,0; 3,0; 6,0 і 12 г у флаконі; октагам 50,100, 200 мл у флаконі; інтраглобін 2,5 м; 5,0 г; імуноглобулін нормальний людський для введення 25 мл; біавен 1,0; 2,5; IgM-біологічними препаратами - пентаглобін 5% - 10,0 мл; 20,0 мл; 50,0 мл. Замісна терапія проводиться в режимі насичення (рівень імуноглобуліну G не менше 400 мкг/мл), підтримуюча - під контролем лікаря-імунолога.

Основи імунотерапії вірусних інфекцій:

1. Активація внутрішньоклітинного противірусного захисту (інтерферон).

2. Активація фагоцитозу і кілерів (поліоксидоній).

3. Зв'язування вірусів після руйнування уражених клітин і виходу вірусних часток у периферичну кров (специфічні гаммаглобуліни, плазма крові спільно з антибіотиками і противірусними препаратами - таміфлю).

4. Збільшення синтезу противірусних антитіл (гропринозін).

Тривалість лікування в стаціонарі від 20 до 30 днів.

Додаткова терапія - екстракорпоральні методи імунокорекції - плазмаферез, імуносорбція, екстракорпоральна імунофармакотерапія.

Вимоги до результатів лікування - зникнення клінічних проявів імунної недостатності, зменшення частоти рецидиву захворювання, нормалізація або тенденція до нормалізації початково змінених показників імунітету.

Тривалість усунення імунологічних порушень становить від 30 днів до 6-9 міс і залежить від властивостей препарату, маркерного показника і характеру захворювання.

Хвороби й ускладнення, обумовлені імунотерапією і імунопрофілактикою

В процесі імунотерапії (ІТ) і імунопрофілактики (ІП) можливе виникнення індукованих ними захворювань. Вони зазвичай обумовлені підвищенням реактивності організму і розвитком алергічних і псевдоалергічних реакцій, зниженням реактивності і розвитком імунодефіцитів, порушенням метаболізму і індукцією ферментопатій. Відповідно до видів ІТ розрізняють такі захворювання:

- хвороби, викликані активної імунотерапією і ІП (поствакцинальні ускладнення, див. далі);

- хвороби, що виникли у зв'язку з пасивною ІТ (анафілактичний шок, сироваткова хвороба),

- патологія імуномодуляції: а) імунодепресивний синдром, б) синдроми імуностимуляції (алергічні, аутоімунні і лімфопроліферативні захворювання), в) непередбачувані патологічні імуномодуляції (у зв'язку із порушенням експресії рецепторів або секреції імунотропних факторів);

- інші неспецифічні ускладнення (метаболічні, токсичні і пр.).

Патологія імуномодуляції, в якій слід розрізняти синдроми імунодепресії і імуностимуляції, досить часто зустрічається у випадках неадекватного та неправильного застосування ІТС. Використання імуномодуляторів завжди припускає пригнічення одних ланок СІ, при стимуляції інших. Для профілактики ускладнень важливо контролювати як супресуючі, так і стимулюючі ефекти з тим, щоб вони не набували патологічного характеру.

Імунодепресія небезпечна можливістю ускладнень у вигляді бактеріальної, грибкової і вірусної інфекції. Причому чим сильніше зниження імунітету, тим імовірніше їх виникнення. При місцевому застосуванні імунодепресантів ускладнення насамперед наступають у вогнищі їх впливу через придушення місцевих захисних реакцій і у зв'язку з модифікацією метаболізму тканин. Наприклад, застосування аерозолів глюкокортикостероїдів індукує кандидози слизових оболонок дихальних шляхів.

Синдром імуностимуляції клінічно проявляється у вигляді алергічних і аутоімунних захворювань. Приватні його прояви - це різні клінічні форми лікарської алергії (анафілактичний шок, кропив'янка і набряк Квінке, токсикодермія, вісцеральні поразки). Реакції перебігають по негайному і уповільненому типу і можуть бути як справжніми алергічними, так і псевдоалергічними. Лікарські реакції нерідко індукують і аутоімунні захворювання (СКВ, аутоімунні гемолітичні анемії, лейкопенії та ін.). Імуностимуляція може бути причиною розвитку лімфопроліферативних синдромів (лімфоми, лімфолейкози та ін.).

Застосування імунотерапевтичних препаратів може призвести до ускладнень, таких як гіперстимуляція відповідної ланки СІ, або, навпаки, до пригнічення синтезу окремих факторів СІ і до виникнення алергічних реакцій на домішки при недостатньому ступені очищення препарату. Ці ефекти виявляються різними видами порушень: метаболічними, токсичними та алергічними, викликаними зміною не тільки функцій СІ, але і нервової та ендокринної систем.

Токсичні і метаболічні ускладнення зазвичай обумовлені прямим впливом ІТС на відповідну тканину. Більшість препаратів викликає характерні для них ускладнення.

Цитостатики пригнічують проліферацію клітин, пригнічують кровотворення; глюкокортикостероїди модифікують всі види обміну речовин, у зв'язку з чим виникає цілий ряд ускладнень; імуномодулятор левамізол (декарис) пригнічує лейкопоез, викликає агранулоцитози і шкірні висипи і т.д. Негативні ефекти імуномодуляторів пов'язані з їх недостатньо виборчою тропністю до СІ, впливом на інші органи і системи. Рекомбінантні, генноінженерні препарати - інтерферони, інтерлейкіни, як правило, викликають лихоманку, загальне нездужання, лейкопенії або лейкоцитози і інші негативні ефекти.

Для запобігання розвитку ускладнень імунотерапії і імунопрофілактики необхідно обґрунтування заходів, що проводяться, наявність показань і оцінка можливих протипоказань. Це відноситься як до профілактичної протиінфекційної імунізації, так і протирецидивної імунопрофілактики при алергії, імуномодуляції і імунодепресивній терапії. Активна імунотерапія зазвичай протипоказана при більшості гострих важких захворювань.

Повернутись до змісту

 

 

 

До яких лікарів звертатися 

Терапевт

Імунолог

Алерголог

 

 

Використана література

1.   Клінічна імунологія та алергологія: Підручник/ Г.М. Дранік, О.С. Прилуцький, Ю.І. Бажора та ін. ; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров’я, 2006.- 888 с.

2.   Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В. Клінічна імунологія і алергологія.- Вінниця: Нова книга, 2006, 504 с.

3.   Андрєйчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005.- 372 с.

4.   Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие/ Под ред. А.В. Караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002.- 651 с.

5.   Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 376 с.

6.   Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. – М.: БИНОМ.Лаборатория знаний, 2007.- 329 с.

7.   Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003.- 468 с.

8.   Терапия. Руководство для врачей-интернов и студентов / Под ред. Л.Т. Малой, В.Н. Хворостинки 2-е издание, в 2-х т.- Х.: «Фолио», 2005. – 1 т. – 1113с.

9.   Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2001. – 576 с.

10. http://www.google.com.ua/images

Повернутись до змісту

 





Вверх