Замовити дзвінок
Звоните в Киев
Киев
Здоров’я від А до Я
Здоровий спосіб життя
09.06.2014
Текст підготовлено: Алена Кондратенко
Первинні імунодефіцити

перв имунодеф

Визначення поняття (що це?)

Причини

Механізми виникнення та розвитку (патогенез)

Клінічна картина (симптоми та синдроми)

Діагностика

Лікування

До яких лікарів звертатись

Джерела
 

 

  

Визначення поняття

Первинні імунодефіцити - це порушення в імунній системі, з якими людина народжується. Найчастіше вони виявляються в перші місяці життя, в деяких випадках перші прояви виникають у підлітковому віці, або, ще рідше, у дорослих людей. Хворі з важкими первинними імунодефіцитами помирають, як правило, в дитячому віці. При помірних і легких клінічних проявах первинних імунодефіцитів хворі можуть досягати дорослого віку. В той же час, практично в усіх випадках первинного імунодефіциту прогноз несприятливий.

Нижче приведена класифікація первинних імунодефіцитів, заснована на структурній локалізації дефекту в тій або іншій ланці системи імунітету.

Повернутись до змісту

 

 

Причини захворювання 

I.       Дефіцит гуморального імунітету: 

1.       Зчеплена з Х-хромосомою агамма- (гіпогамма- ) глобулінемія (синдром Брутона);

2.       Загальний варіабельний імунодефіцит (загальна варіабельна гіпогаммаглобулінемія);

3.       Транзиторна гіпогаммаглобулінемія у дітей (повільний імунологічний старт);

4.       Селективний дефіцит імуноглобулінів (дисгаммаглобулінемія)

II.      Дефіцит клітинної ланки імунітету:

1.       Синдром Ді Джорджи (гіпо-, аплазія тимуса);

2.       Хронічний слизово-шкірний кандидоз.

III.     Комбіновані Т і В - імунодефіцити:

1.       Важкий комбінований імунодефіцит:

а) Х - зчеплений;

б) аутосомно-рецесивний;

2.       Атаксія - телеангіектазія (синдром Луї - Бар);

3.       Синдром Віскотта-Олдрича;

4.       Імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М (зчеплений з Х-хромосомою);

5.       Імунодефіцит з карликовістю.

IV.     Дефіцит системи фагоцитів:

1.       Хронічний гранулематоз;

2.       Синдром Чедиака-Стейнбринка-Хігасі;

3.       Синдром гіперіммуноглобулинемії Е (синдром Джоба);

4.       Дефіцит експресії молекул адгезії.

V.      Дефіцит системи комплементу. 

Природжений ангіоневротичний набряк.

Повернутись до змісту

 

 

Механізми виникнення і розвитку захворювання (патогенез) 

Первинні імунодефіцити - це порушення, пов'язані з генетичними дефектами в розвитку імунної системи, які рано чи пізно призводять до тих або інших клінічних проявів. Сьогодні в Міжнародній класифікації хвороб чітко виділено нозологічні одиниці 36 первинних імунодефіцитів. В той же час, за даними літератури, описано їх близько 80, і для багатьох з них визначений молекулярно генетичний дефект, який лежить в основі порушення функції імунної системи. Це дуже важливий момент з точки зору верифікації діагнозу і прогнозування захворювання на етапі ембріонального розвитку.

Повернутись до змісту

 

 

Клінічна картина захворювання (симптоми і синдроми) 

Розглянемо первинні імунодефіцити, що найчастіше зустрічаються.

Хвороба Брутона. Специфічний дефект. Відсутність В-клітин, низькі рівні усіх Ig. Клінічні особливості. Характеризується рецидивуючими гнійними інфекційними захворюваннями легенів (пневмонія, хронічний бронхіт), приносових пазух (синусити), середнього вуха (отити), центральної нервової системи (менінгітом), кишковика (ентерити, коліт), очей (кон'юнктивіти), шкіри (піодермія), лімфовузлів (лімфоаденіти), які викликані Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus, Pseudomonas та ін. Стійкість до вірусних інфекцій в цілому збережена, хоча зустрічаються випадки важких ентеровірусних полірадикулоневритів і поствакцинального поліомієліту. Для хворих з природженою ГГГ типові гіпоплазія піднебінних мигдалин і периферичних лімфовузлів, відставання у фізичному розвитку, артрити, агранулоцитоз. Захворювання, як правило, починається на 5-9-му місяці життя, коли материнський IgG припиняє захищати організм дитини.

Захворювання зустрічається рідко (1:50 000), має рецесивний тип спадкоємства, зчеплений з Х-хромосомою. Хворіють тільки хлопчики; при зборі сімейного анамнезу дуже важливо уточнити, чи не було подібних захворювань у представників чоловічої лінії.

Течія захворювання важке, з частими рецидивами. Важливий діагностичний симптом - лімфатичні вузли, селезінка, печінка не реагують збільшенням на запальний процес. Можливий розвиток артриту в'ялого ходу, алергічних реакцій на антибіотики, повільно прогресуючих неврологічних захворювань; злоякісної лімфоми.

Імунодефіцит з підвищеним вмістом імуноглобуліну М Гіпер-IgM синдром. Агамаглобулінемія з гіпер-IgM (АГГ IgM) - первинний імунодефіцитний стан, що проявляється в осіб будь-якої статі повторними бактерійними інфекціями. Пацієнтів з АГГ IgM характеризує висока частота хронічних і рецидивуючих гнійно-запальних бактерійних інфекцій різних локалізацій. Стійкість до вірусних інфекцій в цілому збережена, хоча зустрічаються випадки важких ентеровірусних полірадикулоневритів і поствакцинального поліомієліту. Для хворих з АГГ IgM типові гіперплазія піднебінних мигдалин і периферичних лімфовузлів, гепатоспленомегалія, постінфекційне відставання у фізичному розвитку, артрити, агранулоцитоз. Загальна варіабельна імунна недостатність (загальна варіабельна гіпогаммаглобулинемія, ЗВІН) - первинний імунодефіцитний стан, що проявляється в осіб іншої статі повторними бактерійними інфекціями, лабораторна діагностика якого грунтується на виявленні (мінімум двократному) сумарної сироваткової концентрації IgG, IgA, IgM < 300 міліграм/дл. Захворювання може виникати у будь-якому віці, хоча в дітей найчастіше маніфестує в ранньому віці. По суті, ЗВІН є варіантом спадкової гіпогаммаглобулинемії (D80.0) і вимагає такого ж комплексу лікувально-діагностичних заходів, як ВГГГ. Специфічний дефект. Зниження рівня IgM, IgA, IgG. Кількість В-лімфоцитів в нормі або дещо понижена. Дефіцит антитілоутворення. Часто виявляються дефекти функції Т-лімфоцитів. Скороминуща гіпогаммаглобулинемія дітей (СГД) (повільний імунологічний старт) (синоніми: транзиторна дитяча гіпогаммаглобулинемія, транзиторна гіпогаммаглобулинемія раннього віку) - імунодефіцитний стан, діагноз якого виставляється дітям у віці від 1 року до 5 років при зниженні сироваткової концентрації одного або декількох ізотипів імуноглобулінів IgG < 500 міліграм/дл, IgA<20 міліграм/дл, IgM < 40 міліграм/дл при виключенні других імунодефіцитних станів.

Специфічний дефект: низькі рівні Ig. СГД є доброякісним імунодефіцитним станом і по суті є затяжним (пролонгований) варіантом фізіологічного стану гіпогаммаглобулинемії, властивою дітям у віці 3-6 місяців, коли запаси отриманні внутріутробних материнських IgG виснажуються, а власний синтез ще недостатній. Такий "природний іммунодефіцитний стан" зустрічається в 5-8% грудних дітей і зазвичай проходить до 1,5-4 років. Характерна наявність незмінених лімфатичних вузлів і мигдалин. СГД може виявлятися у практично здорових дітей як випадкова знахідка. Проте у дітей з СГД може виявлятися підвищена частота респіраторних інфекцій, інфекцій Лор-органів, шкіри, слизових, сечостатевих і кишкових інфекцій. Клінічні особливості. Рецидивуючі гнійні захворювання, в сім'ях - часто імунодефіцит. Початок захворювання з 3-5 місяців до 2-4 років. Захворювання характеризується тим, що здорова (найчастіше 5-6-місячна) дитина несподівано, без видимих причин починає хворіти на рецидивуючі піогенні інфекції нирок, дихальних шляхів.

Селективний дефіцит імуноглобулінів (дисгаммаглобулінемія). Специфічний дефект: зниження рівня Ig. Клінічні особливості. Захворювання обумовлене зниженням в сироватці крові рівня одного-двох, але не трьох основних класів Ig при нормальному або підвищеному змісті інших. Частіше зустрічається селективний дефіцит IgA (1:500-700 осіб) і рідко IgG і IgM. Найважчі клінічні прояви спостерігаються при зниженні рівня IgG2. Можуть хворіти дорослі.

Вибірковий дефіцит імуноглобуліну А (синонім - селективна недостатність імуноглобуліну А) - первинний імунодефіцитний стан, що характеризується виявленням в дітей старше за 1 рік сироваткової концентрації IgA < 0,5 г/л за відсутності ознак вторинного ІДС (наприклад, атаксії-телеангіоектазії). Вибірковий дефіцит імуноглобуліну А може випадково виявлятися у практично здорових людей. Проте цей ІДС супроводжує підвищена частота респіраторних інфекцій, інфекцій ЛОР-органів, шкіри, слизових, сечостатевих і кишкових інфекцій. Окрім підвищеної сприйнятливості до інфекцій, ВД IgA привертає до алергії (атопічному дерматиту і бронхіальній астмі), ВД IgA супроводить підвищена частота аутоіммунних захворювань (склеродермії, ревматоїдного артриту, вітиліго та ін.

Синдром Ді Джорджи (Ді Георге) (гіпо-, аплазія тимуса) - ізольований Т-клітинний імунодефіцит. Характеризується тріадою клінічних проявів: гіпоплазія тимуса і/або паращитовидних залоз і вродженою вадою серця. Складає 5-10% загальної кількості первинних імунодефіцитів. Специфічний дефект. Дисембріогенез: вада розвитку третьо-четвертого глоткових кишень, що виникає між шостою і десятою тижнями гестації, що призводить до порушення розвитку тимуса, щитовидної і паращитовидної залоз. Залучення першої і другої зябрових кишень призводить до вад розвитку лицьових структур, а зацікавленість п'ятої кишені проявляється широким спектром вроджених вад серця з частим залученням дуги аорти. Клінічні особливості. У більшості хворих відзначаються диспластичні риси обличчя. Найхарактерніші диспластичні вушні раковини, гіпертелоризм, широке перенісся, "риб'ячий рот", розріз антимонголоїда очей. У частини дітей спостерігаються і грубіші аномалії, такі як мікрогнатія і незарощення твердого і м'якого піднебіння. Гіпокальціємія різного ступеня тяжкості і відсутність тіні вилочкової залози при рентгенографії грудної клітки відносяться до частих проявів. Гіпопаратиреоїдизм проявляється гіпокальціємічними судомами, які виникають з перших днів життя. В усіх хворих відзначається затримка розумового розвитку. Вроджені вади серця і магістральних судин також відносяться до найбільш характерних і найважчих ознак захворювання. Т-клітинний імунодефіцит призводить до рецидивуючих вірусних, паразитарних, бактерійних інфекцій і мікозів. Проте рівень сироваткових імуноглобулінів у таких хворих не порушений. У дітей можуть виникати незвичайні, аж до смертельного результату, реакції при вакцинації живими, аттенуірованими вакцинами вірусу кору, поліомієліту, при вакцинації БЦЖ.

Лімфоцитарна дисгенезія (Синдром Незелофа, французький тип) - кількісна і якісна недостатність Т-системи в результаті атрофії тимуса і лімфатичних вузлів. Порушення дозрівання попередників Т-лімфоцитів, що веде до їх функціональної неповноцінності; аутосомно-рецисивний тип спадкоємства. Характеризується відсутністю клітинних реакцій імунологічного захисту при нормальному змісті імуноглобулінів в плазмі крові. Проявляється в перші тижні і місяці життя. Рудиментарний тимус; мала кількість тимоцитів; відсутні тільця Хасселла. Клінічні прояви: відзначаються затримка росту, розвитку дитини, затяжний септичний процес з гнійно-запальними вогнищами у внутрішніх органах і шкірі; рецидивуючі пневмонія, діарея, екзема, лімфаденіти, гіперплазія лімфоїдної тканини. Виражена схильність до інфекційних агентів: бактерій (туберкульоз, лістерії, кишкова паличка, сальмонелли), вірусів: (герпес, Епштейн-бар, рота віруси, аденовіруси, ентеровіруси), простих (пневмоцисти, токсоплазми, криптоспоридіуми) і грибів (кандида, криптококи, нокардія).

Хронічний слизово-шкірний кандидоз. Специфічний дефект. Селективний дефіцит відповіді Т-клітин на Candida - антиген. Гуморальна відповідь не порушена. Клінічні особливості. Характеризується хронічним ураженням шкіри, нігтів, волосистої частини голови і слизових оболонок, які викликає Candida albicans. В основі захворювання лежить унікальний дефект реагування Т-ланки імунітету: на тлі нормальної кількості Т-лімфоцитів і їх нормальної проліферативної відповіді на фітогемаглютинін відзначається різке зниження здатності Т-лімфоцитів активуватися і продукувати лімфокінін (зокрема, чинник, що інгібірує міграцію макрофагів) у присутності антигена Candida albicans. При цьому відповідь на інші антигени може бути не порушеною. Шкірні тести гіперчутливості уповільненого типу на антиген Candida також негативні. В той же час, гуморальна відповідь на антиген Candida не порушена. Характерні аутоімуні ендокринні захворювання.

Важкий комбінований імунодефіцит. Х-зчепленний тип. Специфічний дефект. Порушення диференціювання стовбурної клітини у В- і Т-лімфоцити. Аутосомно-рецесивний тип. Специфічний дефект. Мутація гена тирозинкинази ZAP - 70 - трансдуктора сигналу в Т-лімфоцитах, необхідного для їх проліферації. Характерна відсутність CD8+ клітин в периферичній крові. Клінічні особливості. Рецидивуючі інфекційні захворювання, схуднення, затримка розвитку. Характерні лімфопенія і гіпоплазія тимуса. Кількість і функція Т-лімфоцитів понижені. Гіпогаммаглобулінемія, зниження рівня В-лімфоцитів. Понижені шкірні тести і продукція антитіл. Хворі помирають в перші 1-2 роки життя від вірусної, бактерійної, протозойної інфекції або мікозу.       

Синдром Луї-бар, атаксія-телеангіоектазія з аутосомно-рецесивним типом спадкоємства. Специфічний дефект. Порушення функції Т- і В-лімфоцитів. Понижений рівень Ig А, Ig E і IgG. Гіпоплазія тимуса, селезінки, лімфатичних вузлів, мигдалин. Клінічні особливості. Телеангіоектазія шкірних покривів і очей; прогресуюча атаксія мозочка; рецидивуюча інфекція навколоносових пазух і легенів вірусної і бактерійної природи; бронхоектатична хвороба; підвищений рівень альфа-фетопротеїну. У перспективі - ураження нервової, ендокринної, судинної систем, злоякісні пухлини. Захворювання частіше діагностується в 5-7-річному віці однаково часто у хлопчиків і дівчаток. У половини хворих відзначається відставання в розумовому розвитку, адинамія, обмеженість інтересів. Деякі хворі доживають до 20 і навіть 40 років.

Синдром Віскотта-Олдрича (СВО, ВД зчеплений з Х-хромосомою) - первинний імунодефіцитний стан Х-зчепленого типу, що проявляється тріадою симптомів, що визначаються у хлопчиків з раннього віку: 1) підвищеною сприйнятливістю до інфекційних захворювань (часті ГРЗ, бронхолегеневі інфекції, інфекції Лор-органів, шкіри, слизових, сечовивідних шляхів і ШКТ); 2) геморагічним синдромом, обумовленим тромбоцитопенією; 3) атопічним дерматитом і екземою. Специфічний дефект. Порушена активація CD4+ і CD8+ клітин. Порушення продукції IgM до капсульних бактерій (пневмококи). Рівень IgG в нормі. Рівень IgА і IgE підвищений. Ізогемагглютиніни понижені або відсутні. Кількість В-лімфоцитів, як правило, в нормі. Клінічні особливості. Перші прояви можливі з 2 - 5 місячного віку, спостерігається тріада - екзема, тромбоцитопенія, часті піогенні інфекційні захворювання. Згодом розвиваються аутоіммунні захворювання, злоякісні новоутворення, геморагічний синдром (мелена, пурпура, носові кровотечі). З віком можлива стабілізація стану.

Синдром Нимегена є формою комбінованого імунодефіциту ендемічної для України. Характерний аутосомно-рецисивний тип спадкоємства - мутація гена, який розміщений на 8 хромосомі. Порушення репарації веде до накопичення ушкоджень ДНК. Діти з синдромом Нимегена часто бувають слов'янського походження. Клінічна картина: мікроцефалія, яка з віком прогресує. Ушкодження головного мозку: субарахноїдальні кісти, агенезія мозолистого тіла, гідроцефалія; "птахоподібне" обличчя - низький лоб, вилиці, що виступають, великий ніс, порівняно великі і диспластичні вуха. Затримка фізичного розвитку, затримка формування вторинних статевих ознак, олігофренія. Порушення пігментації у вигляді плям "кави з молоком". Іноді теленгектазії, пігментні невуси, капілярні або кавернозні гемангіоми. Передчасна сивина. Аномалії розвитку інших систем. Рецидивуючі інфекції дихальних шляхів, з формування бронхоектазів. Причина смерті - злоякісні утворення: лімфома, гострий лімфобластний лейкоз, лімфогранулематоз.

Імунодефіцит з підвищеним рівнем імуноглобуліну М (зчеплений з Х-хромосомою). Х-зчеплена форма імунної недостатності з аномалією ліганда CD40 і гіперіммуноглобулінемією М є комбінованим первинним імунодефіцитом. Специфічний дефект. Відсутність на Т-хелперах CD40 ліганда. Взаємодія Т- і В-лімфоцитів за рахунок контакту молекул Сd 40ліганд - CD40 є критичною подією, необхідною для перемикання В-клітин з синтезу IgM на синтез імуноглобулінів інших ізотипів і формування клонів плазматичних клітин відповідної специфічності. Низькі рівні IgG, Но і Е. Клінічні особливості. Хворіють хлопчики. Характерні рецидивуючі бактерійні інфекції, підвищена частота опортуністичних інфекцій, зокрема, обумовлених Pneumocystis carinii.

Синдром Гуда - важкий комбінований імунодефіцит. Тип спадкоємства не встановлений. Гістологічно - затримка розвитку тимуса. Клінічна картина: рецидивуючі бактерійні, вірусні і грибкові інфекції; схильність до злоякісних пухлин.

Метафізарна хондродисплазія Мак-К'юсика (синдром коротконогих карликів, синдром хрящово-волосистої гіпоплазії). Для іммунодефіцита з синдромом коротконогих карликів характерний аутосомно-рецисивний тип спадкоємства. Клінічні особливості: непропорційна статура з моменту народження, кінцівки короткі і товсті, низькорослість, навколо шиї, кінцівок виражені шкірні складки, зуби малих розмірів, неправильної форми, сплющення тіл хребців, поперековий лордоз, сплющення грудної клітки, викривлення нижніх ребер назовні, викривлення нижніх кінцівок, гіпермобільність суглобів, яка супроводжується розширенням амплітуди рухів, дефекти формування волосся. Синдром кишкової мальабсорбції, целіакія, рецидивуючі інфекційні захворювання.

Синдром Чедиака-Стейнбринка-Хігасі. Специфічний дефект. Втрата нейтрофілами здатності вивільняти лізосомальні ферменти при збереженні здатності до злиття фагосом і лізосом. Порушення хемотаксису. Клінічні особливості. Характеризується альбінізмом, фоточутливістю шкіри і важкими рецидивуючими піогенними інфекціями, які викликані, передусім, стрепто- і стафілококами. У таких хворих нейтрофіли містять велетенські лізосоми, які зберігають здатність зливатися з фагосомами, але втрачають здатність вивільняти ферменти, які містяться в них. Як наслідок цього розвивається порушення переварюючої здатності мікроорганізмів.

Синдром гіперіммуноглобулінемії Е (синдром Джоба). Специфічний дефект. Знижена продукція інтерферону гамма Т-хелперами 1-го типу. Підвищена продукція IgE >1000 МЕ/МЛ за наявності в анамнезі дерматиту і повторних глибоких гнійних інфекцій з "холодною" течією; вивільняється гістамін який порушує хемотаксис нейтрофілів. Клінічні особливості. Характеризується рецидивуючими, так званими холодними абсцесами шкіри і підшкірної клітковини, лімфовузлів, повторними гнійними отитами з холодною течією, хронічною екземою. Абсцеси дістали назву холодних через відсутність нормальної запальної реакції. Особливу небезпеку представляють важкі епізоди гострих пневмоній, зокрема деструктивних (у 50%) з результатом в пневмоцілі (у 50%), абсцеси печінки. Характерними соматичними ознаками є атиповий "атопічний дерматит", диспластичні риси обличчя, спонтанні переломи трубчастих кісток.

Хронічна гранулематозна хвороба (ХГБ) - первинний імунодефіцит фагоцитарної ланки, що характеризується спадковим порушенням бактерицидної функції нейтрофілів, в основі якого лежить нездатність останніх виробляти активні форми кисню, необхідні для киснево-залежного кіллінга фагоцитованих мікроорганізмів. Переважаючий тип спадкоємства - Х-зчеплене (80% хворих - чоловічої статі), проте існує також аутосомно-рецесивна форма захворювання. Клінічні прояви. Хвороба зазвичай починається в ранньому дитинстві, але зрідка її прояв затримується до підліткового віку. Спостерігаються гнійні інфекції шкіри, підшкірної жирової клітковини, лімфатичних вузлів, деструктивні пневмонії, остеомієліт, абсцеси печінки. Характерні рецидивуючі інфекції, обумовлені грамнегативними і грампозитивними мікроорганізмами, що виробляють каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Вірусні і паразитарні інфекції не властиві. Спостерігаються різні види грибкової інфекції з пологів Aspergillus, зухвалі пневмонії або диссеміновані інфекції, і Candida, що вражає переважно слизові оболонки і м'які тканини. Клінічна картина включає затримання фізичного розвитку, BCG -іт.

Досвід лікування хворих з первинними імунодефіцитами дозволив встановити існування певних асоціацій між видом імунодефіциту, збудником і клінічними проявами. Для дефіциту гуморальної і фагоцитарної систем імунітету характерна наявність позаклітинної бактерійної інфекції, а для дефіциту клітинної ланки імунітету - внутрішньоклітинна бактерійна інфекція, а також вірусна, протозойна інфекція і мікоз.

Фізіологічний імунодефіцит раннього дитинства. Недосконалість імунної системи у дітей перших років (особливо перших місяців) життя стала причиною виділення фізіологічного імунодефіциту раннього дитинства, яке торкається в тій чи іншій мірі усіх ланок імунітету.

Встановлено, що недостатність живлення матері в період внутріутробного розвитку плоду призводить до порушення розвитку імунної системи (передусім це відображається на розмірах і функціях тимуса), що після народження і в зрілому віці може бути причиною негативних наслідків для людини.

В період розвитку плоду понад 22 тижні гестації під впливом харчових алергенів матері у ембріона може розвинутися сенсибілізація, здатна в майбутньому виявитися атопічними реакціями на цей конкретний алерген.

В період раннього постнатального дозрівання імунна система дитини перебуває під благотворним впливом грудного молока, яке містить, окрім необхідних поживних речовин, різні цитокіни і гормони, які контролюють правильний розвиток імунної системи новонародженого. До них відноситься, зокрема, пролактін. Недолік в цей період вітамінів, мінеральних солей, мікроелементів і антиоксидантів в раціоні матері може привести до розвитку недостатності імунної системи новонародженого.

У період після відлучення від грудей під впливом харчових продуктів відбувається поляризація функції Т-хелперів 1-го і 2-го типу, розвивається толерантність до харчових продуктів, закладається основа для проявів атопії.

Дефіцит компонентів системи комплементу. Первинний дефіцит компонентів системи комплементу зустрічається рідше, ніж інші первинні імунодефіцити : частота їх складає усього 1% загальної кількості первинних імунодефіцитів. Генетичні дефекти описані для більшості компонентів комплементу - Clq, Clr, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8 і С9. Усі вони наслідуються за аутосомно-рецесивним типом; гетерозиготи можуть бути виявлені при лабораторному обстеженні: у них рівень дефектного білку комплементу понижений наполовину порівняно з нормою. Найчастіше в людській популяції опиняється дефіцит С2: приблизно один з 100 осіб є гетерозиготним за дефектом цього білку. У представників японської національності найчастіше виявляється дефіцит Clq: приблизно один з п'ятдесяти є гетерозиготним. Найчастішим клінічним симптомом, який асоціюється з дефектами ранніх компонентів комплементу (С1, С2, С4), є іммунокомплексні захворювання. Тоді як природжені дефекти пізніх компонентів комплементу (від С5 до С8) асоціюються з рецидивуючою гонококовою інфекцією. Дефіцит С3 клінічно виявляється рецидивуючою піогенною інфекцією. Таким чином, знайдені клініко-іммунологічні асоціації підтверджують важливість системи комплементу: 1) в елімінації і/або солюбілізації (руйнуванні) імунних комплексів; 2) в антибактеріальному захисті; 3) в механізмах опсонізації. У клінічному плані важливими є також природжені дефекти інгібіторів системи комплементу: С1-інгібітору і СЗb-інактиватора (чинник I). Дефіцит С1-інгібітору клінічно виявляється природженим ангіоневротичним набряком. Наслідується за аутосомно-домінантним типом. Такі хворі схильні до рецидивуючих атак підшкірних набряків, які можуть локалізуватися у будь-якій частині тіла.

Природжений ангіоневротичний набряк. Одним з клінічних прикладів первинного дефекту в системі комплементу є природжений ангіоневротичний набряк, обумовлений недостатністю інгібітору першого компонента комплементу, - С1-інгібітору (С1-інг). Це захворювання наслідується за аутосомно-домінантним типом. Основним клінічним симптомом захворювання є рецидивуючий набряк шкіри і слизових оболонок без ознак запалення. Найчастіша локалізація набряку: кінцівки, обличчя, слизова оболонка порожнини рота, шлунку і кишок, глотки (зіву), гортані. Клінічні особливості природженої форми ангіоневротичного набряку, що відрізняють його від алергічної форми такого набряку: 1) обмеженість по площі; 2) щільна консистенція; 3) біле забарвлення; 4) відносна безболісність при локалізації в шкірі; біль, нудота і діарея при набряку слизової оболонки шлунку і кишок; 5) відсутність свербежу; 6) рідкісна наявність макуло-папульозного і ерітематозного висипу, який не зудить; 7) відсутність асоціації з кропив'янкою.

Набряк слизової оболонки кишок може бути причиною непрохідності, а набряк слизової оболонки верхніх дихальних шляхів - привести до асфіксії.

До чинників, які провокують розвиток набряку, відносяться: 1) травма: а) маніпуляції із зубами; б) тонзилектомія; в) ендотрахеальні маніпуляції; г) випадкова травма; 2) фізичне перенапруження; 3) менструація; 4) вагітність; 5) емоційний шок; 6) тривога, стрес. В 1/3 випадках причинні чинники розвитку набряку не встановлені. Досить часто хворі вказують на те, що за декілька годин до розвитку набряку в цьому місці вони відчувають колення або відчуття стискування.

Тривалість ангіоневротичного набряку, як правило, 24-72 години. Цю ознаку також можна використати для диференціальної діагностики з алергічним ангіоневротичним набряком, для якого характерне швидше зникнення.

Частота появи набряку у різних хворих варіює. Деякі хворі не мають набряків впродовж декількох років, але услід за цим можуть переносити його неодноразово впродовж короткого часу. У інших набряки розвиваються постійно. Цікаво, що в останні два триместри вагітності і під час пологів ангіоневротичний набряк не розвивається.

 Придбаний ангіоневротичний набряк

1.       Вторинний дефіцит кількості С1-інг спостерігається при: а) лімфосаркомі; б) хронічній лімфоцитарній лейкемії; в) макроглобулінемії; г) множинній мієломі; д) деяких пухлинах; е) хворобах сполучної тканини (наприклад, системному червоному вовчаку); ж) кріоглобулінемії.

Дефіцит C1 - ІНГ обумовлений підвищеним його споживанням. Цей дефіцит декомпенсується в умовах підвищеного утворення імунних комплексів і активації комплементу за класичним шляхом.

2.       Продукція аутоантитіл до C1 - ІНГ з подальшим його руйнуванням і порушенням у зв'язку з цим функціональної активності. Кількість C1 - ІНГ в периферичній крові понижено. У хворих відсутні пухлини або захворювання сполучної тканини.

Для лабораторної діагностики ангіоневротичного набряку і диференціальної діагностики різних його форм визначають кількість C1 - ІНГ, С4, С2, СЗ і С1. Найчастіше усього ознаки набряку з'являються у віці 7-13 років, проте можлива його перша маніфестація в пізнішому віці.

Повернутись до змісту

 

 

Діагностика захворювання 

Збирають анамнез і проводять фізикальне дослідження. Це дозволяє припустити, яка ланка імунітету переважно уражена, і запланувати лабораторні дослідження. Фізикальне дослідження дуже важливе для оцінки ефективності лікування імунодефіцитів. Етіологія більшості імунодефіцитів невідома. Первинні імунодефіцити зазвичай природжені і проявляються на першому році життя.

Анамнез

Рецидивуючі інфекції дихальних шляхів - типовий прояв імунодефіцитів. Найбільш поширені збудники - Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а також деякі анаеробні бактерії. У молодшому дитячому віці часті інфекції верхніх дихальних шляхів (до 6-10 раз на рік) можуть спостерігатися і у відсутність імунодефіциту, наприклад у дітей, що страждають алергічними захворюваннями дихальних шляхів і відвідують дошкільні установи, або старших братів і сестер, які відвідують школу. Нижче приведені особливості інфекцій дихальних шляхів при імунодефіцитах.

 - Хронічний перебіг, ускладнення, наприклад хронічний гнійний середній отит, мастоїдит, бронхоектази, пневмонія, менінгіт, сепсис.

- Затяжний характер загострень, неефективність лікування.

- Важка течія бактерійних інфекцій. Будь-який рецидив важкої інфекції вимагає ретельного обстеження для виключення імунодефіциту. Рецидивуючі важкі інфекції, викликані Neisseria spp., свідчать про недостатність компонентів комплементу, що беруть участь у формуванні мембраноатакуючого комплексу.

- Інфекції, викликані умовно-патогенними мікроорганізмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерні для недостатності клітинного імунітету і фагоцитозу.

Атопічні захворювання в анамнезі (зокрема, сімейному) нехарактерні для імунодефіцитів. Слід враховувати, що прояви атопічних захворювань можуть бути схожі з проявами імунодефіциту.  

Затримка розвитку. При імунодефіцитах часто спостерігається затримка розвитку, проте її відсутність не виключає імунодефіцит. Затримка розвитку найбільш характерна для дітей з недостатністю клітинного імунітету, хронічною діареєю. Інші причини затримки розвитку при імунодефіцитах - хронічні інфекції.

Хронічна діарея, часта блювота і синдром порушеного всмоктування можливі при будь-якому імунодефіциті і зазвичай обумовлені інфекціями, викликаними Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, ентеропатогенними штамами Escherichia coli або вірусами, наприклад ротавірусами або цитомегаловірусом. Виключають інші причини шлунково-кишкових порушень - дефіцит дисахаридаз, целіакію, лімфому ШКТ.

Потрібні детальні відомості про перенесені захворювання, лікування, що проводиться раніше, статеве життя, вживання наркотиків. Особливу увагу приділяють такому.

Хвороби матері під час вагітності 

Гестаційний вік і вага при народженні. У недоношених, гестаційний вік яких складає менше 30-32 тиж, через нестачу материнських IgG, що поступили через плаценту, відзначається гіпогаммаглобулинемія. Грудні діти з малою вагою при народженні сприйнятливіші до інфекції.

Ускладнення переливання компонентів крові. Переливання компонентів крові при недостатності клітиного імунітету може викликати реакцію "трансплантат проти хазяїна".

Вакцинація живими вірусними вакцинами може викликати інфекційні ускладнення у хворих з недостатністю клітинного імунітету.

Антимікробна терапія. Необхідно з'ясувати, як часто проводилася антимікробна терапія і яка була її ефективність, чи призначалися хворому нормальні або специфічні імуноглобуліни.

Хірургічні втручання. При рецидивуючих інфекціях дихальних шляхів часто проводиться хірургічне лікування: тонзилектомія, аденотомія, дренування додаткових пазух носа. Ретроспективний аналіз результатів гістологічного дослідження піднебінних і глоткових мигдалин дозволяє виявити патологічні зміни, характерні для імунодефіцитів, наприклад відсутність центрів розмноження або плазматичних клітин.

Порушення сексуальної орієнтації - захворювання, що передаються статевим шляхом, згвалтування, наркоманія підвищують ризик ВІЛ-інфекції, яка може протікати подібно до первинного імунодефіциту.

Більшість первинних імунодефіцитів наслідуються аутосомно-рецесивно або зчеплено з X -хромосомою. При зборі сімейного анамнезу бажано з'ясувати, чи не було в сім'ї близькоспоріднених браків, і провести генеалогічне дослідження. Основну увагу приділяють наступним відомостям.

- Випадки смерті в грудному віці, рецидивуючі і хронічні інфекції, гемобластози, аутоіммунні захворювання у близьких і далеких родичів.

- Алергічні захворювання і муковісцидоз у членів сім'ї свідчать про те, що рецидивуючі інфекції у дитини швидше за все не пов'язані з первинним імунодефіцитом.

Расова приналежність. Деякі захворювання, наприклад серповидноклітинна анемія, особливо поширені серед представників певної раси. Виявлення цих захворювань у членів сім'ї також дозволяє припустити, що часті інфекції у дитини не пов'язані з імунодефіцитом.

Фізикальне дослідження. Для хворих з важким імунодефіцитом характерні блідість, млявість, дратівливість, схуднення. При нормальному розвитку і рівні фізичної активності дитини діагноз імунодефіциту маловірогідний. При фізикальному дослідженні звертають увагу на таке.

Зріст і вага дитини. У дітей з недостатністю клітинного імунітету часто відзначається затримка розвитку, оскільки у них часто спостерігається хронічна діарея. Більшість дітей з недостатністю гуморального імунітету розвиваються нормально. Динаміка фізичного розвитку дитини служить показником ефективності лікування імунодефіциту.

Лімфатична система. При недостатності гуморального і клітинного імунітету піднебінні і глоткові мигдалини і периферичні лімфовузли зменшені або відсутні. Проте при деяких імунодефіцитах, наприклад хворобі Леттерера-Сиве, синдромі гіперпродукції IgM, загальній варіабельній гіпогаммаглобулинемії, синдромі Оменна, імунодефіциті, обумовленому реакцією "трансплантат проти хазяїна", спостерігаються збільшення лімфовузлів і гепатоспленомегалія.

Кандидоз шкіри і слизових оболонок. У дітей з недостатністю клітинного імунітету (синдром Ді Джорджи, синдром Віскотта-Олдрича, важкий комбінований імунодефіцит), на відміну від здорових грудних дітей, кандидоз рота характеризується важкою і тривалою течією. Для кандидозу, що протікає на тлі імунодефіциту, характерні: 1) відсутність сприятливих чинників (лікування антибіотиками або кортикостероїдами, зараження при годуванні грудьми); 2) затяжна течія; 3) неефективність лікування; 4) рецидивуюча течія; 5) кандидоз стравоходу; 6) стійке ураження шкіри.

Захворювання вуха і носа. Часто спостерігаються хронічний гнійний середній отит, що супроводжується перфорацією і рубцевими змінами барабанної перетинки, виділенням гною з вуха, хронічні синусити і риніт.

Симптом барабанних паличок, збільшення передньозаднього розміру грудної клітки і постійні хрипи спостерігаються при лімфоцитарному інтерстиціальному пневмоніті у ВІЛ-інфікованих дітей. Ці симптоми відзначаються також при хронічному бронхіті і бронхоектазах.

При недостатності фагоцитів часто спостерігається пародонтит.

Виразка шкіри і слизових оболонок. Імунодефіцити, особливо важка недостатність клітинного імунітету, часто супроводжуються виразкою язика, слизовою оболонкою рота і шкіри навколо заднього проходу.

Гнійні інфекції шкіри і підшкірної клітковини. Характерні для недостатності фагоцитів. При порушенні адгезії лейкоцитів і синдромі гіперпродукції IgE можливі хронічні абсцеси. Серед інших шкірних проявів імунодефіцитів можна відмітити такі:

- Висип, що нагадує себорейний дерматит, - при важкому комбінованому імунодефіциті, хворобі Леттерера-Сиве, синдромі Оменна і реакції "трансплантат проти хазяїна".

- Дифузний нейродерміт - при важкому комбінованому імунодефіциті, синдромі Віскотта-Олдрича, синдромі гіперпродукції IgE і гіпогаммаглобулинемії.

- Ураження шкіри, що нагадує таке при червоному вовчаку, - при недостатності компонентів комплементу C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 і C8, ізольованому дефіциті IgA і загальною варіабельною гіпогаммаглобулинемією.

- Дерматоміозит - при X -зчепленної агамаглобулінемії і іноді при дефіциті C2. До розвитку дерматоміозита при X -зчепленної агамаглобулінемії, мабуть, приводить інфекція, викликана вірусами ECHO.

Вірусні енцефаліти супроводжуються вираженими неврологічними порушеннями, затримкою фізичного і психічного розвитку і можуть привести до смерті. Особливо часто вони розвиваються при недостатності клітинного імунітету і важкому комбінованому імунодефіциті. При X -зчепленної агамаглобулінемії спостерігається енцефаломієліт, викликаний вірусами ECHO.

Артрит і артралгія часто супроводять недостатність гуморального імунітету.

При імунодефіцитах можливий хронічний кон'юнктивіт, викликаний Haemophilus influenzae.

Пізнє відпадання пуповини спостерігається при порушенні адгезії лейкоцитів. Воно обумовлене дефіцитом молекул клітинної адгезії CD11/CD18 на поверхні лейкоцитів і проявляється зниженням їх фагоцитарної активності.

Лабораторні методи дослідження

Загальний аналіз крові дозволяє виявити анемію, лейкопенію або тромбоцитопенію. Загальне число нейтрофілів в нормі має бути не менше 1800 мкл-1, лімфоцитів - 1000 мкл-1, у дітей молодше за 2 роки кількість лімфоцитів в нормі має бути не менше 2800 мкл-1. Оскільки T-лімфоцити складають близько 75% усіх лімфоцитів крові, лімфопенія майже завжди свідчить про зниження кількості T-лімфоцитів. Нейтропенія і лімфопенія можуть бути вторинними, наприклад при інфекціях, аутоіммунних захворюваннях, застосуванні деяких лікарських засобів, особливо імунодепресантів. При виявленні нейтропенії або лімфопенії загальний аналіз крові повторюють. У хворих з недостатністю клітинного імунітету часто спостерігається еозинофілія. Порушення адгезії лейкоцитів супроводжується стійким лейкоцитозом. Для синдрому Віскотта-Олдрича характерне зменшення кількості і розміру тромбоцитів. При деяких імунодефіцитах, наприклад синдромі гіперпродукції IgM і важкому комбінованому імунодефіциті, спостерігається аутоіммунна тромбоцитопенія.

Кількісне визначення IgG, IgM і IgA проводять методами простої радіальної імунодиффузії і нефелометрії. Результати оцінюють з урахуванням вікових норм. Нормальним вважається рівень імуноглобулінів в межах 2 стандартних відхилень від середнього значення для цього віку. При зниженні рівня імуноглобулінів більш ніж на 2 стандартні відхилення від вікової норми ставлять діагноз гіпогаммаглобулинемії.

Визначення загального рівня IgE в сироватці за допомогою РІА або твердофазного ІФА дозволяє відрізнити алергічне захворювання від імунодефіциту. Проте рівень IgE може бути підвищений і при імунодефіцитах, особливо при недостатності клітинного імунітету. Значне підвищення рівня IgE характерне для гельмінтозів і алергічного бронхолегеневого аспергілезу. При оцінці отриманих результатів враховують метод визначення загального рівня IgE і вік хворого.

Визначення ізогемагглютинінів дозволяє оцінити рівень IgM в сироватці. У нормі у більшості дітей старше 6 міс. титр антитіл до еритроцитарного антигена A перевищує 1:8, до антигена B - 1:4 (виняток становлять особи з групою крові AB). У дітей, які старші 18 міс., титр антитіл до еритроцитарного антигена A зазвичай перевищує 1:16, до антигена B - 1:8. Оцінка результатів дослідження ускладнена, якщо впродовж місяця до дослідження призначалися імуноглобуліни. У дітей молодшіх 6 міс. в сироватці зазвичай є присутніми материнські антитіла до еритроцитарних антигенів, що відносяться до IgG, що також утруднює оцінку результатів.

У дітей обов'язково визначають рівень хлору в поті і оцінюють екзокринну функцію підшлункової залози. Це особливо необхідно при рецидивуючих інфекціях дихальних шляхів, синдромі порушеного всмоктування і затримці розвитку. У нормі рівень хлору в поті не перевищує 60 мекв/л. Оскільки у дітей складно отримати вміст дванадцятипалої кишки, екзокринну функцію підшлункової залози у них орієнтовно оцінюють по рівню каротину в сироватці: при недостатності екзокринної функції підшлункової залози він понижений. У спірних випадках для виявлення генетичних дефектів, які зустрічаються у 70-75% хворих муковісцидозом, проводять аналіз ДНК.

При хронічних інфекціях визначають ШОЕ і проводять мікроскопію і посів мокроти, із слизових оболонок носа, мигдалин, випорожнення, сечі для виявлення збудників. При необхідності проводять рентгенологічне дослідження. При рентгенографії черепа у бічній проекції можна виявити зменшення піднебінних і глоткових мигдалин, характерне для гіпогаммаглобулинемії. Виявлення тимуса на рентгенограмах грудної клітки у новонароджених ставить під сумнів діагноз важкої недостатності клітинного імунітету. Слід пам'ятати, що зменшення тимуса можливе при важких захворюваннях, тому не може служити патогномонічною ознакою первинних імунодефіцитів.

Оцінку клітинного імунітету проводять за допомогою шкірних проб, заснованих на алергічних реакціях уповільненого типу. Антигени для проведення проб підбирають на підставі даних анамнезу. Позитивна реакція дозволяє виключити важку недостатність клітинного імунітету, негативна ж неінформативна, якщо відсутні анамнестичні відомості про контакт з антигенами, використаними для постановки проб. Приблизно у 85% здорових дорослих реакція з одним або декількома антигенами позитивна (діаметр пухиря перевищує 5 мм). У дітей позитивні реакції з тими ж антигенами спостерігаються рідше, ніж у дорослих, з віком частота позитивних реакцій зростає. У дітей молодших за 2 роки для шкірних проб використовують антигени Candida albicans і правцевий анатоксин. Позитивна реакція на антигени Candida albicans спостерігається приблизно у 30% грудних дітей, що не страждають імунодефіцитом. Як вже відзначалося, кандидоз у грудних дітей з недостатністю клітинного імунітету спостерігається частіше, ніж у здорових дітей того ж віку, проте шкірні проби з антигенами Candida albicans у них зазвичай негативні. Позитивна шкірна проба з правцевим анатоксином після 2-ої імунізації АДС спостерігається у 67% здорових дітей, після 3-ої - у 97%. Позитивна реакція при проведенні шкірних проб дозволяє виключити важку недостатність клітинного імунітету, тоді як негативна реакція не має діагностичного значення.

Дослідження комплементу проводять, якщо в сімейному анамнезі є вказівки на недостатність комплементу і аутоіммунні захворювання або клінічна картина примушує припускати недостатність комплементу.

Гемолітична активність комплементу дозволяє оцінити функціональну активність компонентів класичного шляху його активації (C1 - C9). Нормальна гемолітична активність комплементу не виключає недостатність його окремих компонентів або порушення альтернативного шляху активації.

Зміст C3 і C4 в сироватці визначають методом радіальної імунодиффузії.

Найбільш інформативним при діагностиці недостатності комплементу є одночасне визначення гемолітичної активності комплементу і рівнів C3 і C4.

- Одночасне зниження рівнів C3 і C4 і гемолітичної активності комплементу свідчить про активацію комплементу по класичному шляху, наприклад вірусами при гострому вірусному гепатиті або імунними комплексами.

- Нормальний рівень C3 при низькому рівні C4 і пониженій гемолітичній активності комплементу вказує на недостатність C4. Це спостерігається при спадковому набряку Квінке, малярії, у деяких хворих СКВ.

- Нормальний рівень C4 при низькому рівні C3 і пониженій гемолітичній активності комплементу спостерігається при природженій недостатності C3, недостатності інгібітору C3b і активації комплементу по альтернативному шляху, наприклад ендотоксинами грамнегативних бактерій. Рівень C3 також понижений у новонароджених, при великих опіках і виснаженні.

- Нормальний зміст C3 і C4 при пониженій гемолітичній активності комплементу вказує на недостатність інших компонентів комплементу. В цьому випадку показані додаткові лабораторні дослідження.

Додаткові лабораторні дослідження 

Якщо результати основних лабораторних досліджень не дозволили поставити або підтвердити діагноз, проводять більше лабораторних досліджень. Оскільки порушення різних ланок імунітету нерідко спостерігається одночасно, при виявленні патології показано повне дослідження імунної системи. Його зазвичай проводять в спеціалізованих лабораторіях. До постановки діагнозу лікування не починають.

Дослідження гуморального імунітету

Визначення числа B-лімфоцитів. Визначення B-лімфоцитів за допомогою проточної цитофлюориметрії засновано на виявленні імуноглобулінів, фіксованих на поверхні клітин, CD19 і CD20. У дітей старшого віку і дорослих B-лімфоцити складають 10-20% усіх лімфоцитів крові, у дітей молодшого віку їх більше.

Визначення титру антитіл. При підозрі на недостатність гуморального імунітету оцінюють титр антитіл до білкових і полісахаридних антигенів. Зазвичай їх визначають після вакцинації або інфекції.

Антитіла до білкових антигенів. У більшості випадків досліджують IgG до дифтерійного і правцевого анатоксинів до і через 2-4 тиж. після вакцинації АКДС або АДС. Оскільки майже усі дорослі вакциновані АКДС, рівень антитіл після ревакцинації служить показником вторинної імунної відповіді. Можна визначити також антитіла до антигена PRP після введення вакцини проти Haemophilus influenzae типу B. Хоча цей антиген є полісахаридом, в кон’югурованній вакцині він діє як білковий антиген. Іноді досліджують антитіла після імунізації інактивованою вакциною проти поліомієліту і рекомбінантною вакциною проти гепатиту B. При підозрі на імунодефіцит живі вірусні вакцини протипоказані.

Антитіла до полісахаридних антигенів. Для оцінки гуморальної імунної відповіді на полісахаридні антигени застосовуються пневмококова і менінгококова вакцини, що не містять білкових носіїв. Титр антитіл визначають до і через 3-4 тиж. після вакцинації. У деяких дослідницьких лабораторіях для цих цілей використовують некон'юговану вакцину проти Haemophilus influenzae типу B. Результати оцінюють з урахуванням віку хворого. Так, у дітей молодших за 2 роки імунна відповідь на полісахаридні антигени слабка, у деяких дітей вона залишається такою аж до 5 років. У зв'язку з цим застосування полісахаридних вакцин у дітей молодшого віку недоцільно і навіть протипоказано, оскільки може привести до імунологічної толерантності і неефективності ревакцинації у більш старшому віці.

Оцінка первинної і вторинної гуморальної імунної відповіді. Для визначення кліренсу антигена, рівня IgM (при первинній імунній відповіді) і IgG (при вторинній імунній відповіді) в якості білкового антигена використовують бактеріофаг фіхі 174 - бактерійний вірус, безпечний для людини. Для оцінки первинної гуморальної імунної відповіді застосовують також гемоціанин брюхоногих молюсків, рекомбінантну вакцину проти гепатиту B, мономірний флагеллин, вакцину проти кліщового енцефаліту.

Природні антитіла (ізогемагглютиніни, антитіла до стрептолізину O, гетерофільні антитіла, наприклад, антитіла до еритроцитів барана) в нормі є присутніми в сироватці майже усіх людей. Це пояснюється тим, що антигени, проти яких спрямовані ці антитіла, широко поширені і містяться в харчових продуктах, вдихуваних частках, мікрофлорі дихальних шляхів.

Визначення підкласів IgG. Якщо при рецидивуючих бактерійних інфекціях дихальних шляхів загальний рівень IgG в нормі або трохи понижений або виявляється ізольований дефіцит IgA, показано визначення підкласів IgG. При цьому можна виявити дефіцит IgG2 (IgG2 складає близько 20 3.58326e-263G), який може бути ізольованим або поєднуватися з дефіцитом IgA або IgG4. Слід пам'ятати, що функціональна оцінка гуморальної імунної відповіді - більше інформативний метод дослідження, чим кількісне визначення підкласів IgG. Так, при нормальному рівні IgG2 часто буває понижений рівень антитіл до полісахаридних антигенів Streptococcus pneumoniae. Разом з цим можливий природжений дефіцит IgG2, обумовлений порушенням синтезу важких ланцюгів, у відсутність яких-небудь клінічних проявів імунодефіциту.

Визначення IgA. Ізольований дефіцит секреторного IgA при нормальному рівні IgA в сироватці зустрічається рідко. Як правило, спостерігається одночасний дефіцит секреторного і сироваткового IgA. Ізольований дефіцит IgA клінічно не проявляється або супроводжується легкими інфекціями верхніх дихальних шляхів. Це обумовлено тим, що при дефіциті IgA компенсаторно підвищується рівень IgG в сироватці і IgM в секреті слизових. Рівень IgA вимірюють в сльозі, слині і інших біологічних рідинах. Існує два підкласи IgA - IgA1 і IgA2. У крові і секреті дихальних шляхів переважає IgA1, в секретах ШКТ - IgA2. Нормальні показники рівнів IgA1 і IgA2.

Синтез імуноглобулінів in vitro. Це дослідження дозволяє оцінити вироблення IgM, IgG і IgA B-лімфоцитами, що стимулюють. Змішуючи оброблені різними стимуляторами T- і B-лімфоцити здорових і хворих, можна оцінити функцію T-хелперів і B-лімфоцитів. В більшості випадків дефіцит антитіл обумовлений порушенням диференціювання B-лімфоцитів в плазматичні клітини.

Біопсію лімфовузлів при підозрі на первинний імунодефіцит, як правило, не роблять. Вона показана лише в тих випадках, коли діагноз неясний і у хворого збільшені лімфовузли, що вимагає виключення гемобластоза. Біопсію зазвичай роблять через 5-7 діб після антигенної стимуляції. Антиген вводять в область, лімфа від якої відтікала в групу лімфовузлів, один з яких підлягає біопсії. При недостатності гуморального імунітету в лімфовузлі понижена кількість плазматичних клітин, кількість первинних фолікулів збільшена, вторинні фолікули відсутні, товщина кіркової речовини зменшена, спостерігається перебудова тканини лімфовузла, іноді збільшується число макрофагів і дендритних клітин.

Біопсію кишковика роблять при загальній варіабельній гіпогаммаглобулінемії і ізольованому дефіциті IgA. Біопсія тонкої кишки показана при хронічній діареї і синдромі порушеного всмоктування для виключення атрофії ворсинок слизової оболонки і інфекцій, викликаних Cryptosporidium spp. і Giardia lamblia.

Швидкість виведення антитіл вивчають за допомогою мічених імуноглобулінів. Це дослідження показане при підозрі на втрату імуноглобулінів через ШКТ.

Дослідження клітинного імунітету 

Дослідження поверхневих антигенів T-лімфоцитів. Визначення поверхневих антигенів T-лімфоцитів за допомогою проточної цитофлюориметрії дозволяє вивчити їх дозрівання, диференціювання і активацію.

Стимуляція T-лімфоцитів in vitro. Порушення дозрівання і диференціювання T-лімфоцитів при імунодефіцитах з недостатністю клітинного імунітету відбуваються на різних рівнях. Так, при важкому комбінованому імунодефіциті порушується дозрівання T-лімфоцитів в тимусі, що проявляється відсутністю на поверхні T-лімфоцитів антигена CD2. При цьому захворюванні також можливі відсутність CD3, CD4 і нездатність T-лімфоцитів синтезувати цитокіни. При синдромі голих лімфоцитів на мембрані активованих T-лімфоцитів відсутні антигени MHC класу II. При синдромі Віскотта-Олдрича понижена експресія антигена CD43, що бере участь в активації T-лімфоцитів. Важкі імунодефіцити з недостатністю клітинного імунітету супроводжуються вираженим порушенням функції T-лімфоцитів, хоча абсолютне і відносне число цих клітин може бути нормальним.

Реакція бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ). Під дією мітогенів, антигенів і алогенних клітин Т-лімфоцити, які знаходяться в стані покою, активуються, перетворюються на бластні клітини і починають ділитися. Спонтанна проліферація лімфоцитів (бласттрансформація) буває підвищена у хворих, що перенесли багатократні переливання крові, хворих на алергічні і аутоіммунні захворювання, при бактерійних і вірусних інфекціях, а також у новонароджених.

Змішану культуру лімфоцитів застосовують для оцінки здатності T-лімфоцитів розпізнавати антигени HLA алогенних B-лімфоцитів і моноцитів. Стимулюючі клітини (алогенні B-лімфоцити) інактивують опроміненням або мітоміцином. Реакція лімфоцитів хворого оцінюється по включенню в ДНК міченого тимідину.

Біохімічні дослідження. При підозрі на комбіновану недостатність гуморального і клітинного імунітету визначають активність аденозиндезамінази і пуриннуклеозидфосфорилази (беруть участь в метаболізмі нуклеозидів). При атаксії-телеангіоектазії майже завжди підвищений рівень альфа-фетопротеїну в сироватці, що дозволяє диференціювати це захворювання з іншими нервовими хворобами. До рідкісних метаболічних порушень, що супроводжуються недостатністю клітинного імунітету, відносяться оротова ацидурія і біотин-залежна недостатність карбоксилази (проявляється алопецією і неврологічними порушеннями). При недостатності транскобаламіна II (бере участь в транспорті вітаміну B12) вражаються швидкообновляючі тканини, тому для цього захворювання характерні недостатність гуморального імунітету, порушення кровотворення (анемія, тромбоцитопенія), пронос і відставання в розвитку.

Генетичні дослідження. У хворих з важкою недостатністю клітинного імунітету можливий химеризм (існування клітин різних генотипів в одному організмі). Він виникає при попаданні материнських клітин крові в кров плоду, переливанні компонентів крові і трансплантації кісткового мозку. Якщо в крові хворого містяться клітини людини протилежної статі, химеризм легко виявити, виявивши клітини з жіночим і чоловічим каріотипами. У інших випадках проводять типирування клітин крові хворого по HLA. Це дослідження також дозволяє виявити відсутність антигенів HLA класу II на активованих T-лімфоцитах при синдромі голих лімфоцитів.

Скануюча електронна мікроскопія виявляє T-лімфоцити, на поверхні яких немає мікроворсинок, що характерно для синдрому Віскотта-Олдрича.

Біопсія тимуса робиться у ряді випадків для підтвердження діагнозу важкого комбінованого імунодефіциту. При недостатності клітинного імунітету в тимусі визначаються скупчення ретикулоепітеліальних клітин, відсутність телець Гассаля і чіткої межі між кірковою і мозковою речовиною, різке зниження числа тимоцитів.

Біопсія лімфовузлів. При недостатності клітинного імунітету у біоптаті лімфовузла виявляється спустошення паракортикальної зони. Через ризик раневої інфекції і ускладнень анестезії біопсію лімфовузлів проводять тільки у тому випадку, коли інші лабораторні дослідження не дозволяють підтвердити діагноз.

Дослідження фагоцитозу показане при хронічних і рецидивуючих бактерійних інфекціях, якщо дослідження гуморального і клітинного імунітету не виявило відхилень від норми. Недостатність фагоцитів може бути обумовлена порушенням міграції, хемотаксису, адгезії фагоцитів, а також порушенням власне фагоцитозу. Крім того, недостатність фагоцитів може бути обумовлена дефіцитом опсонинів (антитіл і комплементу) і порушенням метаболізму фагоцитів.

Тест відновлення нитросинього тетразолія застосовується в діагностиці хронічної гранулематозної хвороби. Суть методу полягає в такому: до фагоцитів додають жовтий барвник нитросиній тетразолій, в нормі при його поглинанні метаболічна активність фагоцитів зростає, нитросиній тетразолій відновлюється, продукти цієї реакції забарвлені в синій колір. Про порушення метаболізму фагоцитів судять за зниженням інтенсивності синього фарбування. При виявленні порушень визначають рівень цитохрому b558 і інших білків фагоцитів.

Хемілюмінесценція також дозволяє оцінити функціональну активність фагоцитів. У нормі при фагоцитозі з'являється велика кількість вільних радикалів кисню, що окислюють субстрат, наприклад, компоненти клітинної стінки бактерій. Окислення супроводжується випромінюванням видимого або ультрафіолетового світла. За інтенсивністю випромінювання можна судити про функціональну активність фагоцитів.

Оцінка фагоцитарної активності - найбільш інформативний спосіб дослідження опсонинів і функціонального стану фагоцитів. У нормі впродовж 2 год фагоцитами поглинаються і руйнуються близько 95% бактерій. При хронічній гранулематозній хворобі кількість зруйнованих бактерій не перевищує 10%, а усередині лейкоцитів виявляються життєздатні бактерії. Присутність живих бактерій в лейкоцитах при інкубації з сироваткою здорового свідчить про порушення переварювання бактерій у відсутність зниження здатності до захоплення бактерій. Підвищений вміст життєздатних бактерій в надосадовій рідині при інкубації з сироваткою хворого свідчить про дефіцит опсонинів.

Хемотаксис лейкоцитів. Порушення хемотаксису може бути обумовлене дефектом фагоцитів, наявністю інгібіторів хемотаксису, дефіцитом сироваткових або тканинних чинників хемотаксису.

Для дослідження хемотаксису лейкоцитів застосовують метод шкірного вікна.

Дослідження хемотаксису in vitro засноване на стимуляції виділених з крові фагоцитів чинниками хемотаксису. Здатність фагоцитів до спрямованої міграції можна оцінити, помістивши їх в камеру Бойдена або чашку Петрі з агарозою.

Адгезія лейкоцитів. Порушення адгезії лейкоцитів обумовлене зниженням експресії або відсутністю на їх поверхні молекул адгезії, наприклад CD11/CD18. Для визначення молекул адгезії застосовують проточну цитофлюориметрію. Відсутність CD11/CD18 на нейтрофілах і моноцитах проявляється пізнім відпаданням пуповини, рецидивуючими бактерійними інфекціями, пародонтитом.

Діагностика аспленії. Селезінка відіграє важливу роль в захисті від інфекції, оскільки містить величезну кількість макрофагів і плазматичних клітин. У хворих з аспленією часто спостерігається сепсис, в мазках крові виявляються деформовані еритроцити і тільця Говелла-Жолли. Аспленію виявляють за допомогою ультрасонографії.

Інші дослідження. Визначення активності мієлопероксидази, глутатіонпероксидази, лізоциму, Г-6-ФД, піруваткінази і електронну мікроскопію проводять для виявлення незначних порушень функцій фагоцитів і в наукових цілях. При нейтропенії показані повторні визначення числа лейкоцитів в крові, визначення числа лейкоцитів в крові після введення кортикостероїдів, адреналіну і ендотоксину, визначення антитіл до лейкоцитів, дослідження кісткового мозку.

Дослідження кісткового мозку проводять при стійкій лейкопенії або лейкоцитозі, зміні морфології лейкоцитів, виявленні бластних форм в крові.

Дослідження комплементу. Якщо дані анамнезу і основних лабораторних досліджень вказують на недостатність комплементу, показано його поглиблене дослідження. Воно включає кількісне визначення і функціональну оцінку компонентів комплементу, дослідження альтернативного шляху активації комплементу, визначення опсонинів і чинників хемотаксису в сироватці. Про дефіцит опсонинів в досліджуваній сироватці свідчить її нездатність посилювати фагоцитоз бактерій і дріжджових грибів нормальними лейкоцитами.

Пренатальна діагностика і генетичне консультування. На сьогодні встановлено, що багато імунодефіцитів є спадковими захворюваннями: відомий тип їх спадкоємства, виявлена локалізація дефектного гена, визначений продукт цього гена. Нині стало можливим виявлення носіїв дефектного гена.

Так, гетерозиготне носійство дефектного гена, що кодує який-небудь фермент, можна виявити за зниженням активності цього ферменту, наприклад, при аутосомно-рецесивному важкому комбінованому імунодефіциті знижена активність аденозіндезамінази; при хронічній гранулематозній хворобі - ферментів дихального ланцюга, при X-зчепленій агамаглобулінемії - тирозінкінази в B-лімфоцитах. Виявлений також цілий ряд дефектів, не пов'язаних з порушенням синтезу ферментів, наприклад при X-зчепленному важкому комбінованому імунодефіциті - порушений синтез гамма-ланцюги рецептора до інтерлейкіну-2, синдромі гіперпродукції IgM - синтез глікопротеїду клітинної мембрани gp39 - ліганда рецептора CD40 B-лімфоцитів. У дівчаток з X-зчепленими імунодефіцитами, що проявляються порушенням диференціювання лімфоцитів (X -зчеплена агамаглобулінемія, X-зчепленний важкий комбінований імунодефіцит, синдром Віскотта-Олдрича), в крові виявляються як диференційовані, так і недиференційовані лімфоцити. Це обумовлено тим, що X -хромосома, що несе дефектний ген, інактивована лише в частині клітин. Наявність недиференційованих лімфоцитів у відсутність клінічних проявів цих імунодефіцитів вказує на носійство дефектного гена. Аналіз поліморфізму довжин рестрикційних фрагментів також дозволяє виявити носіїв дефектного гена в сім'ї. Лабораторні методи пренатальної діагностики засновані на дослідженні клітин пуповинної крові і навколоплідних вод, а також ворсин хоріону. Так, при усіх формах важкого комбінованого імунодефіциту в пуповинній крові відсутні T-лімфоцити, при синдромі Віскотта-Олдрича виявляються тромбоцитопенія і T -лімфоцити, позбавлені мікроворсинок.  

Повернутись до змісту

 

 

Лікування захворювання 

Хворі з імунодефіцитами вимагають особливої уваги і потребують не лише постійної медичної допомоги, але і психологічної та соціальної підтримки.

Консервативне лікування 

Дієта. З відсутністю синдрому порушеного всмоктування дієти не потрібно. За наявності шлунково-кишкових порушень потрібна консультація дієтолога. Дієта повинна задовольняти потребу у білках, вітамінах і мікроелементах і бути досить калорійною для забезпечення нормального росту і розвитку. Недостатнє живлення при імунодефіциті може привести до ще більшого пригнічення імунітету.

Профілактика інфекцій показана усім хворим з імунодефіцитами, особливо при важкому комбінованому імунодефіциті.

Повна ізоляція грудних дітей з важким комбінованим імунодефіцитом і утримування їх в стерильних боксах дозволяє усунути контакт з мікробами. Неповна ізоляція менш ефективна, оскільки важкі інфекції при імунодефіцитах викликають навіть непатогенні для здорових людей мікроорганізми. Для зниження ризику інфікування в домашніх умовах необхідно, щоб хворий спав в окремому ліжку, мав власну кімнату, уникав контакту з інфекційними хворими, особливо якщо інфекція викликана вірусами простого герпесу або varicella - zoster.

Замісна терапія імуноглобулінами дозволяє вести нормальне життя багатьом хворим з недостатністю гуморального імунітету. Батькам хворої дитини пояснюють, що він не потребує надмірної опіки, не повинен уникати прогулянок на свіжому повітрі, може грати з іншими дітьми і відвідувати дитячі дошкільні установи і школу.

Лікування інфекцій

Хронічний середній отит лікують антимікробними засобами. При необхідності проводять хірургічне лікування. Для раннього виявлення і лікування приглухуватості регулярно проводять дослідження слуху.

Хронічні інфекції дихальних шляхів. Принаймні 1 раз на рік (при погіршенні - частіше) досліджують функцію зовнішнього дихання і проводять рентгенографію грудної клітки. При бронхоектазах особливу увагу приділяють постуральному дренажу і інгаляціям, які можна проводити в домашніх умовах.

Синусити. При загостренні призначають антимікробні і судинозвужувальні засоби. Якщо медикаментозне лікування неефективне, визначають збудника інфекції і дренують додаткові пазухи носа. Інші операції на додаткових пазухах носа роблять рідко, особливо у дітей молодшого віку.

Психосоціальна підтримка особливо потрібна хворим з важкими імунодефіцитами, оскільки вони зазнають серйозних психологічних і фінансових труднощів. Шкільні вчителі мають бути обізнані про захворювання дитини і потурбуватися про додаткові заняття з ним. Фонд допомоги хворим імунодефіцитом і Національна організація рідкісних захворювань надають повчальну літературу і надають іншу допомогу хворим імунодефіцитами.

Запобіжні заходи  

При підозрі на недостатність клітинного імунітету уникають переливання цільної крові, оскільки донорські лімфоцити можуть викликати реакцію "трансплантат проти хазяїна". Якщо переливання крові потрібне, її опромінюють в дозі 30 Гр. Крім того, усі компоненти крові ретельно перевіряють на наявність цитомегаловіруса і вірусів гепатитів B, C і D.

Живі вірусні вакцини, наприклад, жива поліомієлітна вакцина, вакцина проти кору, епідемічного паротиту і краснухи, а також БЦЖ, при імунодефіцитах протипоказані. У минулому, коли широко застосовувалася вакцина проти натуральної віспи, її не вводили навіть членам сім'ї хворого. Нині уникають вакцинації членів сім'ї хворого живою поліомієлітною вакциною, замість неї застосовують інактивовану поліомієлітну вакцину. Інактивовані вакцини, як правило, безпечні і можуть застосовуватися навіть з діагностичною метою. Вакцини мають бути добре очищені. Описані випадки анафілактичного шоку при застосуванні погано очищеної інактивованої черевнотифозної вакцини у хворих з синдромом Віскотта-Олдрича. Анафілактичний шок в цьому випадку, мабуть, обумовлений домішкою ендотоксину у вакцині і дефіцитом антитіл, блокуючих його.

Тонзилектомію і аденотомію проводять за строгими показниками. Спленектомію проводять у вкрай окремих випадках при синдромі Віскотта-Олдрича, коли не вдається зупинити кровотечу. У інших випадках вона протипоказана, оскільки збільшує ризик важкої інфекції.

Кортикостероїди і інші імунодепресанти застосовуються вкрай рідко.

Антимікробні засоби

Лікування інфекцій. При лихоманці і інших проявах інфекції антимікробну терапію починають негайно, не чекаючи результатів посіву і визначення чутливості збудника. Якщо лікування неефективне, за результатами посіву і визначення чутливості збудника призначають інший препарат. Схеми лікування ті самі, що у хворих з нормальним імунітетом. При неефективності антимікробних засобів слід запідозрити мікобактеріальну, вірусну, протозойну або грибкову інфекцію.

Профілактичне застосування антимікробних засобів ефективне при імунодефіцитах, що супроводжуються важкими інфекціями, наприклад, при синдромі Віскотта-Олдрича. Існує багато схем тривалої антимікробної профілактики. Згідно з однією з них одночасно призначають декілька антимікробних засобів з перервами між курсами в 1-2 міс. Ця схема забезпечує пригнічення інфекції і запобігає появі стійких штамів мікроорганізмів. Дітям зазвичай призначають амоксициллін/клавуланат, еритроміцин і бісептол або який-небудь препарат з групи цефалоспоринів, дорослим - амоксициллін/клавуланат, бісептол і який-небудь препарат з групи тетрацикліну або цефалоспоринів.

Замісна імунотерапія при природжених іммунодефіцитах проводитися залежно від захворювання: введення свіжозамороженої плазми, імуноглобулінів, введення гормонів тимуса довічно, пересадка тимуса, пересадка клітин ембріональної печінки.

Трансплантація стовбурових клітин, пересадка кісткового мозку 

Імуномодулююча терапія:

Бронхомунал вранці натщесерце по 3,5 міліграми х 1 раз на день (10-30 днів). У подальші 3 місяці по 1 капсулі на день впродовж 10 днів кожного місяця.

Рибомуніл разова доза складає 3 пігулки або гранулят з одного пакетика, заздалегідь розчинений у воді. Препарат приймають вранці натщесерце 1 раз на день. У перші 3 тижні лікування щоденно в перші 4 дні кожного тижня. У подальші 2-5 місяців в перші 4 дні кожного місяця.

Біостим перший курс: по 2 капсули по 1 міліграму вранці впродовж 8 днів, 3 тижні перерва, другий курс : по 1 капсулі по 1 міліграму вранці впродовж 8 днів, 3 тижні перерва, третій курс : по 1 капсулі по 1 міліграму вранці впродовж 8 днів.

Лікопід 

- дітям від 1 до 3 течії.

перший курс: по 1 пігулці по 1 міліграму вранці впродовж 10 днів, 2 тижні перерва;

другий курс: по 1 пігулці по 1 міліграму вранці впродовж 10 днів, 2 тижні перерва;

третій курс: по 1 пігулці по 1 міліграму вранці впродовж 10 днів.

- дітям від 3 до 12 течії

перший курс: по 5 міліграмм вранці впродовж 10 днів, 2 тижні перерва;

другий курс: по 5 міліграмм вранці впродовж 10 днів, 2 тижні перерва;

третій курс: по 5 міліграмм вранці впродовж 10 днів.

- дітям старше 12 течії

перший курс: по 10 міліграмм вранці впродовж 10 днів, 2 тижні перерва;

другий курс: по 10 міліграмм вранці впродовж 10 днів, 2 тижні перерва;

третій курс: по 10 міліграмм вранці впродовж 10 днів.

Нуклеінат натрію по 0,2 грамми 3 рази на день впродовж 21 дня.

Лікування. Використовуються із замісною метою; симптоматична терапія. За наявності важких вад, що в основному визначають прогноз для життя, пересадка тимуса вважається недостатньо обгрунтованою. Якщо пацієнт переживає 6-місячний вік, спостерігається поступове спонтанне відновлення Т-клітинного імунітету.

Хірургічне лікування 

При деяких іммунодефіцитах показано видалення селезінки.

Повернутись до змісту

 

 

До яких лікарів звертатися  

Терапевт

Педіатр

Імунолог

Повернутись до змісту

 

 

Використана література

1. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник/ Г.М. Дранік, О.С. Прилуцький, Ю.І. Бажора та ін. ; за ред. проф. Г.М. Драніка.- К.: Здоров’я, 2006.- 888 с.

2. Казмірчук В. Є., Ковальчук Л. В. Клінічна імунологія і алергологія.- Вынниця: Нова книга, 2006, 504 с.

3. Андрєйчин М.А., Чоп’як В.В., Господарський І.Я. Клінічна імунологія та алергологія: Підручник – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005.- 372 с.

4. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие/ Под ред. А.В. караулова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002.- 651 с.

5. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 376 с.

6. Бурместер Г.Р. Наглядная иммунология, пер с англ. – М.: БИНОМ.Лаборатория знаний, 2007.- 329 с.

8. Кравченко Е.М., Иванищев В.Н. ВИЧ-инфекция и иммунная система: их взаимодействие и последствие.// Клиническая иммунология, аллергология, инфектология.- 2009, №3(22).- С.23- 28.

9. Змушко Е. И., Белозеров Е. С. ВИЧ-инфекция: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2000. – 320 с.

10. Змушко Е. И. Клиническая иммунология: руководство для врачей. – СПб: «Питер», 2001. – 576 с.

11. Запорожан В.М., Аряєва М.Л. ВІЛ-інфекція і СНІД. – К.: «Здоров’я», 2004. – 636 с.

12. Покровский В. В., Ермак Т. Н., Беляева В. В., Юрин О. Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. – 496 с.

13. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А.
ВИЧ-инфекция. - СПб., 2004. - 696 с.

14. Бобкова М.Р. Иммунитет и ВИЧ-инфекция. — М.: Олимпия Пресс, 2006.-240 с.

15. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни. - М.: Медицина, 2001.-324 с.

16. Антоняк СМ., Щербинська A.M. Клінічний протокол антире-тровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих і підлітків. — «Міжнародний альянс з ВІЛ/СН ІД в Україні», 2004. - 112 с.

Повернутись до змісту

 





Вверх